[发明专利]制备莰佛胺及其盐的方法和中间体、含中间体的药物组合物，及其作为抗癌药的应用

说明书

技术领域

本发明涉及莰佛胺(canfosfamide)及其盐，并且尤其涉及其制备 方法和在其制备过程中的中间体，含一些中间体的药物组合物，以 及它们作为抗癌药的应用。

背景技术

美国专利第5,556,942号和PCT国际公开号WO95/09866披露 了结构式

的化合物和其酰胺、酯及其盐，以及它们的合成方法，其中： L为吸电子离去基团；

S^X为-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-S⁺(C₁-C₆烷基)-、 -Se(＝O)-、-Se(＝O)₂-、-Se(＝NH)-、或-Se(＝O)(＝NH)-，或为-O-C(＝O)-、 或-HN-C(＝O)-；

每一R¹、R²和R³独立地为H或非干扰取代基；

n为0、1或2；

Y选自由以下构成的组：

以及

其中m为1或2；以及

AA_c是通过肽键连接到该化合物的其余部分的氨基酸。

据称这些化合物是选择性治疗含有相容GST同功酶的靶组织 的有用药物，同时提高骨髓中GM祖细胞的水平。所披露的关于L 的具体实施方式包括对不需要细胞产生毒性药物的化合物，包括二 氨基磷酸酯和二氨基磷酸酯芥。

其中一个化合物中是TLK286，在那些公开中被称为TER286， 其化学名为γ-谷氨酰基-α-氨基-β-((2-乙基-N，N，N，N-四(2′-氯)乙基氨 基磷酸酯基)磺酰基)丙酰基-(R)-(-)-苯基甘氨酸。TLK286是以下化 学式的化合物：

TLK286本身被提议的国际非专利药名(pINN)为莰佛胺，而作为 盐酸加合盐，其美国采用名(USAN)TLK286为莰佛胺盐酸盐。

Lyttle等人在J.Med.Chem.，37：1501-1507(1994)上公开了莰佛 胺和两种类似物、它们的合成，以及它们与三种GST同功酶的相互 作用。这些合成方法涉及未保护的三肽[在莰佛胺的情况下，L-γ-谷 氨酰基-L-半胱氨酰基-2(R)-苯基甘氨酸]与2-溴乙基二氨基磷酸酯 [在莰佛胺情况下，N，N，N′，N′-四(2-氯乙基)二氨基磷酸2-溴乙基酯] 的反应，接着用过氧化氢和过乙酸对生成的硫醚进行氧化。

莰佛胺是一种抗癌化合物，通过GST P1-1的作用和并通过GST A1-1被激活，而释放出细胞毒性的二氨基磷酸酯部分。莰佛胺经过 GST P1-1的激活之后，随着MKK4、JNK、p38MAP激酶，和caspase 3的激活，通过应激反应信号传导路径来诱导细胞凋亡。在体外测 试中，莰佛胺已经被证实，在选择性对阿霉素有耐药性的M6709 人体克隆癌细胞系中，以及在选择性对环磷酰胺有耐药性的MCF-7 人体乳腺癌细胞系中(两者都过表达GST P1-1)，比在它们的亲代 细胞系中为有效；并且在设计以具有高、中和低水平的GST P1-1 的M7609的鼠异种移植物中，莰佛胺的效能与GST P1-1的水平为 正相关(Morgan等人，Cancer Res.，58：2568-2575(1998))。

莰佛胺盐酸盐，作为单一药剂和与其它抗癌药剂组合使用，目 前正在进行治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及直肠癌方面的 多种临床试验评价。已经在患非小细胞肺癌和卵巢癌的患者中显示 显著的单药剂抗肿瘤活性和的存活率的提高，以及在结肠癌和乳腺 癌中的单药抗肿瘤活性。来自体外细胞培养和肿瘤活组织检查的证 据表明，莰佛胺对铂类、红豆杉醇和阿霉素(Rosario等人，Mol. Pharmacol.，58：167-174(2000))是非交叉耐药性的，以及对吉西他 滨(gemcitabine)也是非交叉耐药性的。用莰佛胺盐酸盐治疗的患 者表现出非常低的临床明显血液毒性发生率。