[发明专利]制备N－(3,5－二氯代吡啶－4－基)－4－二氟甲氧基－8－甲烷亚磺酰氨基－二苯并[B,D]呋喃－1－甲酰胺的方法

说明书

本申请要求提交于2004年10月13日的美国临时申请号60/618,474、提交于2004年10月14日的印度临时申请号1099/Mum/2004和提交于2004年10月21日的美国临时申请号60/621,981的优先权，它们均在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及制备N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐(例如其钠盐)的方法和在合成前述化合物中所采用的新的中间体化合物。

背景技术

尽管世界上多个研究组织正致力于发现高选择性PDE-4同工酶抑制剂，但到目前为止只取得了有限的进步。许多化合物对PDE-4具有抑制性。SmithKline Beecham的“Ariflo”、Byk Gulden的罗氟司特和Bayer的Bay-19-8004已经到达人类临床试验的高级阶段。其它具有有效PDE-4抑制剂活性的化合物包括Celltech的CDP-840、Schering Plough的D-4418、Pfizer的5CP-220,629、Parke Davis的PD-168787和Wyeth的非明司特。然而，最近由于疗效和副作用的问题，Ariflo、CDP-840和Bay-19-8004停止了作为哮喘治疗的临床试验。D-4418和5CP-220,629不久前开始进行第一阶段的临床试验。

国际公开号WO 2004/089940公开了杂环PDE-4抑制剂，N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并-[b，d]呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐，用于治疗某些过敏性和炎性疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。

但是，人们仍然需要开发N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐的其它制备方法。

发明内容

本发明提供了制备N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如钠盐)的新方法。

本发明的一个方面为制备4-环戊氧基-3-(4’-硝基-3’-溴苯氧基)-苯甲醛(C)的方法，通过使4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛(B)与3-溴-4-氟硝基苯(B1)反应进行，

该反应优选在碱性卤化物(例如氟化钾)存在下进行。反应也优选在极性非质子溶剂中进行。

本发明另一方面为制备4-环戊氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并-呋喃(D)的方法，通过使4-环戊氧基-3-(4’-硝基-3’-溴-苯氧基)-苯甲醛(C)环化进行。

苯甲醛(C)可以如本文中所讨论的方法使化合物(B)和(B1)反应制备。环化反应优选在乙酸钯存在下进行。用于反应的适当的溶剂为二甲基甲酰胺。

本发明另一方面为制备式(E-I)化合物的方法

其中R¹为氢原子，PG为醛保护基团，该方法通过采用醛保护基团保护4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E)进行。

二苯并呋喃(E)可以通过本文所述的任何方法制备。

本发明另一方面为制备式(E-Ib)化合物的方法，

其中R¹为取代的或未取代的C₁-C₆烷基，PG为醛保护基团，该方法通过使式(E-I)化合物烷基化进行，

其中R¹为氢，PG如上文所定义。二苯并呋喃(E-I)可以通过本文所述的任何方法制备。

本发明另一方面为制备式(E-Ia)化合物的方法，

其中

R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基团或者取代的或未取代的杂环基烷基，且

R¹为氢，

该方法通过使4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E)

与式R-NH₂的胺反应进行，其中R如上文所定义。二苯并呋喃(E)可以通过本文所述的任何方法制备。

本发明另一方面为制备式(E-Ic)化合物的方法，

其中