[发明专利]甲硝唑结肠定位缓释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗厌氧菌药物甲硝唑的缓释制剂，特别是结肠定位缓释制剂。

背景技术

甲硝唑为一对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用的抗菌药物。广泛应用于感染的治疗。目前，国内外已上市的甲硝唑药物制剂有多种，主要有普通的片剂、胶囊剂、注射液和普通缓释制剂(美国上市，商品名为Flagyl ER，专利号为WO：9520383)。近年来，临床上有用甲硝唑治疗结肠炎的报道，结肠炎是一种多发的难以治愈的疾病，目前主要采用保守疗法同时使用抗菌素或抗炎激素。在治疗结肠炎应用中，普通甲硝唑口服制剂由于在胃内吸收，难以到达结肠部位，对结肠炎的治疗无法取得满意的效果。

本发明采用结肠定位给药技术，将甲硝唑制成结肠定位缓释制剂，使药物能够直接作用于病灶部位，解决了临床应用的难题。

发明内容

根据不同给药体系的释药机理，结肠靶向给药系统主要可分为三大类：

A、PH依赖型释药系统：如5-ASA结肠肠溶片。此类释药系统的生物个体差异偏大，研究证明约有90％的靶向定位可靠性。

B、时滞释药系统：如5-ASA结肠定位给药时控微丸。药物在小肠段保留时间通常为3-4h，基于此点设计出时滞型结肠靶向系统，确保药物在离开胃部3-4h后开始释放，但由于胃排空时间极不规则，因此用药个体差异大。

C、菌群触发释药系统：利用结肠菌群产生的酶作用于包裹材料或阻释剂(如瓜尔胶)而引起释药，如阿苯达唑结肠片。但甲硝唑不宜制备成此类释药方式，因甲硝唑对厌氧菌的强大杀灭作用，使释放出的甲硝唑杀灭了大量的细菌，由菌而产生的酶便消失了，没有了这些酶的作用，后续的给药便无法释出了。

本发明采用A系统将甲硝唑制成结肠定位缓释制剂，这种缓释制剂可以是缓释片剂或缓释胶囊剂，其原理是先将药物制备成在结肠介质中符合缓释特征的片芯、颗粒或微丸，再外包在胃液、小肠中均不溶的树脂膜。药物口服后，在胃和小肠段，由于PH依赖型树脂的保护，尽管药物在胃和小肠的运转时间有较大个体差异，都可保证药物在胃和小肠中不释放，从而保证把药物定量输送到结肠中；当药物到达升结肠时，树脂在1h左右被溶解，此时药芯开始按缓释规则释放药物。药物在结肠中的运转是一个缓慢的过程，其平均结肠运转时间约20h左右，由于药物被制成缓释形式，从而可确保药物较平稳地输送到整个结肠系统(升结肠、横结肠和降结肠)。按此原理制成的甲硝唑结肠靶向缓释剂，对治疗结肠炎的专一性更高，更大的提高了疗效，而副作用大大降低。且一日只需给药一次，生物顺应性提高，且用量降低。

本发明的缓释制剂的主要制备方法有两种：

1、先按照常规骨架缓释片的制备方法，采用阻释剂与甲硝唑混合后制成缓释颗粒，压成骨架缓释片后，再外包PH依赖型肠溶树脂；或将缓释颗粒装入结肠专用空心胶囊中。

2、先按微丸制备法，将甲硝唑制成微丸，先包一层缓释衣层，达到符合要求的缓释效果后，再包一层PH依赖型结肠溶树脂。

本发明可选用的阻释剂包括：

a、纤维素类：如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素等。

b、藻酸盐类：如藻酸钠等。

c、树脂类：如各种聚丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，CAP等。

d、融蚀性辅料：如氢化植物油、蜂蜡、石蜡，树胶，果胶等。

本项目可选用的在胃液、小肠中均不溶的缓(控)释包衣材料包括：

HPMCP、CAP、虫胶、EC、聚丙烯酸树脂等。

本发明的缓释制剂，其中的甲硝唑含量为每片50mg-1000mg，其余为缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料和药物可接受的载体，片重在100mg-1500mg，或甲硝唑的含量按重量份计为50-1000，缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料和药物可接受的载体为20-500。

以下是对本发明的缓释制剂进行初步的释放度和体内动力学实验，以证明本发明的缓释制剂的作用和效果。

实验例一.甲硝唑结肠定位缓释片(胶囊)、微丸的释放度测定：

方法：按CP2000附录X C第一法，转速100转/min，浓度37±0.5℃，UV法测定样品在各时间点的吸收度，测定波长为277nm，按C₆H₉N₃O₃的吸收系数为377计算溶出量。

测定数据见附表。

其中：介质一：为人工胃液(0.1mole的盐酸)。

      介质二：为人工肠液(PH6.8的磷酸盐缓冲液)。