[发明专利]用于制备4－氰基环已烷羧酸的方法和中间体

说明书

                        发明领域

本发明涉及制备某些用作磷酸二酯酶4抑制剂的酸的方法。更具体地说，本发明涉及由愈创木酚制备4-(取代的苯基)-4-氰基环己烷羧酸的方法和在该方法中制备和使用的某些中间体。

                        发明背景

本发明的方法涉及制备用于治疗由磷酸二酯酶4酶的同种型介导的疾病。愈创木酚，起始物料，进行一系列的9步骤转化得到4-氰基环己烷羧酸，在若干可能的产物中，它可用于制备某些PDE4抑制剂，它们用于治疗肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘和其它疾病。本发明的方法也可用于制备其它4-氰基环己烷羧酸。

本发明的方法制备的主要目标化合物和本文公开的中间体在1996年9月3日颁布的US5554238和相关专利和公开的申请中。该专利全文列为本文参考文献。这些化合物，尤其是4-氰基环己烷羧酸，在体外对中性白细胞活性和抑制中性白细胞趋药性和去粒有明显效果。在动物模型中，这些化合物在体内降低循环的中性白细胞外渗、肺分离和对许多炎性结果的水肿反应。它们被发现在人体和可能的患有COPD的其他哺乳动物中用于治疗COPD。

                        发明概述在第一方面，本发明涉及制备式(I)的取代的环己烷羧酸的方法：其中R_a是任选地由氧、硫或氮连接于苯环的含碳基团和j是1-5；和

R和R^*之一是H和另一个是C(O)OH；

该方法包括：

使用重金属催化剂和氢气催化还原式II的酮：其中烷基含有1-6个碳原子和(R_a)_j是如上定义的。

更具体地说，本发明涉及制备式IA化合物的方法：其中：

R₁是-(CR₄R₅)_rR₆，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤素取代；

r是0-6；

R₄和R₅独立地选自H或C_1-2烷基；

R₆是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C_1-3烷基、卤素取代的芳氧基C_1-3烷基、二氢化茚基、茚基、C_7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C_3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C_4-6环烷基，其中环烷基或杂环基部分是未取代的或被1-3个甲基、1个乙基或羟基取代；

其条件是：

b)当R₆是羟基时，则r是2-6；和

d)当R₆是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；

X是YR₂；

Y是O；

X₂是O；

R₂是-CH₃或-CH₂CH₃，其未取代或被一个或多个卤素取代；

R和R^*之一是H和另一个是C(O)OH。

在另一方面，本发明涉及用于式(I)化合物的中间体，即式(A)和式(C)其中在每个式(A)和(C)中，X、X₂和R₁基团是如同式(I)中定义的，L是离去基团，如卤素或三氟甲磺酸。

此外，本发明涉及如上定义的式(I)的产物，它通过使用重金属催化剂和氢气催化还原式A的酮的方法制备：其中烷基含有1-6个碳原子和X、X₂和R₁是如上定义的。

在另一方面，本发明包括如上定义的式(I)的产物，它通过羰基化式(B)的酮：形成式(A)化合物，随后将其转化为式(I)的化合物的方法制备。

                    发明的详细描述

本发明提供制备氰基环己烷羧酸的方法。本发明尤其涉及在列为本文参考文献的US5554238中详细公开的作为磷酸二酯酶4抑制剂的氰基环己烷羧酸的方法。本发明还用于制备除本文说明的氰基环己烷羧酸之外的其它氰基环己烷羧酸。