[发明专利]阿朴吗啡和西地拉非组合物

说明书

发明领域：

本发明涉及用于治疗人类性功能障碍的组合物、剂型和方法。更确切地说，本发明涉及含有阿朴吗啡和西地拉非的组合物的应用。

发明背景：

正常勃起是作为阴茎协同的血管活动的结果。这通常是由神经系统引发，包括阴茎及其供应动脉血管的血管扩张和平滑肌松弛。动脉血流入引起阴茎海绵体的增大，这又限制了静脉血流出，允许在阴茎内保持足够高的血压以造成并维持阴茎坚硬。会阴的肌肉也帮助引起并维持阴茎的坚硬。由于性欲的想法、幻想和/或刺激，在神经系统中枢性诱发勃起，并且可以在局部由于反射机制得到加强(例如：触觉刺激)。

阳痿或男性勃起功能障碍的定义是：不能达到并维持足够的勃起以完成满意地性生活和性交流。无论何种原因，阳痿可能由于精神紊乱(精神性)、通常的生理异常(器质性)、神经紊乱(神经性)、激素缺乏(内分泌性)或上述因素的联合作用所致。

在本申请中，精神性阳痿的定义是没有明显压倒的器质性基础的功能性阳痿。特征为：对一些刺激(例如：手淫、自发性夜间勃起、自发性早晨勃起、色情录象等)能够勃起，但是对其它(例如伴侣或妻子的关注)则不行。

对男性勃起功能障碍的目前诊断和对病因学的专业观点集中在疾病的严重程度，即：轻度、中度和重度。一种诊断方法是以口服药物作为一个方法，将对口服药物有反应的功能障碍患者与那些需要更直接介入，例如需要阴茎海绵体内注射或手术的患者分开。

口服药物是特别可取的并需要谨慎的治疗形式。见例如：Leland J.，“A Pill for Impotence？”。Newsweek，pp.62-68(November 17，1997)。

阿朴吗啡，一种选择性多巴胺受体激动剂，被广泛应用为催吐剂、镇静剂、抗帕金森病药物和行为改变剂，并且在以前显示出很差的口服生物利用度。见例如：Baldessarini等，在Gessa等编辑“Apcmorphineand Other Dopaminomimetics，Basic Pharmacology，(阿朴吗啡和其它多巴胺拟态剂，基础药理学)，1，第219-228页，Raven Press，N.Y.(1981)。但是，最近关于口服阿朴吗啡对患精神性阳痿的男性患者阴茎肿胀的影响的调查和临床研究显示：口服阿朴吗啡确实可以诱导精神性阳痿的男性患者对身体性刺激的勃起反应。在人类中，阿朴吗啡对男性产生勃起反应的特异性机制还不完全清楚，但是相信是通过对位于大脑前视叶区域的中部的多巴胺受体的刺激造成的中枢性作用。

虽然阿朴吗啡可以按有效剂量口服给药，但要达到一个显著勃起反应的剂量一定不能伴随实质(substantial)的恶心和呕吐，或其它令人不快的副作用，诸如动脉高血压、面红和发汗(出汗)。在超过6mg的剂量时，例如，在一些患者中，伴随有恶心和呕吐的水平影响了阿朴吗啡在治疗男性勃起功能障碍中的优越性。

在正常阴茎勃起过程中，当血液流入到阴茎海绵体引起窦腔，小梁组织把阴茎海绵体的小静脉压迫到环绕阴茎海绵体的厚纤维组织上，以维持勃起。为了引起血流的这些改变，一氧化氮从突触后副交感神经元释放，并且为了达到更小的程度，在动脉和小梁平滑肌中内皮细胞和α-肾上腺素能神经元受到抑制。容易扩散的一氧化氮通过鸟苷酸环化酶刺激阴茎海绵体内增强的环磷酸鸟苷(GMP)的形成，使平滑肌细胞松弛。

近来，美国食品与药品管理局批准西地拉非的枸橼酸盐的口服应用用于治疗男性勃起功能障碍。据报道西地拉非为一种环GMP特异性的磷酸二酯酶5型(PDE5)的选择性抑制剂，PDE5是代谢在阴茎海绵体中形成的环GMP的主要同功酶。由于西地拉非是一个在阴茎海绵体中PDE5的有效抑制剂，据信它加强了一氧化氮的作用，因此在阴茎中增加了海绵体的血流，特别是在性刺激存在时。在目前的推荐剂量25-100mg，由于西地拉非在缺乏性刺激时几乎没有效果，据信西地拉非可恢复对性刺激的正常勃起反应，但是不会引起缺乏性刺激时的勃起。参见例如：Goldstein等，“口服西地拉非治疗勃起功能障碍(OralSildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction)”The NewEngland Journal of Medicine，338，pp 1397-1404(1998)。没有阐明环GMP刺激平滑肌松弛的局部机制。