[发明专利]杂芳基二氮双环烷烃及其制备方法和应用

说明书

            技术领域

本发明涉及新的杂芳基二氮杂双环烷烃衍生物，它们被发现是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体。

基于本发明化合物的药理学特性，它们可用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的疾病或病症、与平肌肉收缩有关的疾病或病症、内分泌疾病或病症、与神经变性有关的疾病或病症以及与炎症、疼痛和由化学物质滥用的终止引起的戒除症状有关的疾病或病症。

           背景技术

内源性胆碱能神经递质，乙酰胆碱，通过两种类型的胆碱能受体，毒蕈硷乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)表现出生物学作用。

已经确认在记忆和认知具有重要性的脑域中，毒蕈硷乙酰胆碱受体定量地支配烟碱乙酰胆碱受体，许多致力于治疗与记忆有关的疾病的药物的开发研究都集中在毒蕈硷的乙酰胆碱受体调节剂的合成上。

但是，最近人们开始对nAChR调节剂的开发产生兴趣。有数种疾病与胆碱能系统的退化有关，即阿耳茨海默氏老年痴呆、由于与酒精中毒直接相关的脑器质性损伤疾病导致的血管性痴呆和认知损害。的确，数种CNS病症可归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或血清素能缺乏。

            发明概述

本发明提供新的烟碱受体调节剂，所述调节剂用于治疗与胆碱能受体，尤其是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)有关的疾病或病症。

由于本发明化合物的药理学特性，它们可用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的疾病或病症、与平肌肉收缩有关的疾病或病症、内分泌疾病或病症、与神经变性有关的疾病或病症以及与炎症、疼痛和由化学物质滥用的终止引起的戒除症状有关的疾病或病症。

本发明的化合物还可在各种诊断方法，尤其是体内受体成像(神经成像)中作为诊断工具或检测试剂，同时它们可以以标记或未标记的形式使用。

第一方面，本发明提供新的标记或未标记形式的通式I表示的二氮杂双环烷烃衍生物及其任何对映体或者它们的混合物、N-氧化物、可药用盐，其中

n是2或3；

m是1、2或3；并且

R和R¹中个一个表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、或芳烷基；并且

R和R¹中的另一个表示一个单环的5～6元杂环基团，

所述单环杂环基可被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基、环烷氧基烷氧基、链烯基、链烯氧基、烷氧基链烯基、炔基、炔氧基、烷氧基炔基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF₃、-OCF₃、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或下式的基团：-COOR³、-CONR²R³、-NH-CO₂R²、-NHCO-R²、-OCO-NR²R³；其中式R²和R³各自独立地表示氢或烷基；或者

所述单环杂环基可被芳基取代，所述芳基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF₃、-OCF₃、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；或者

所述单环杂环基可被式“-X-烷基-Y-烷基”的基团取代，其中X和Y各自独立地表示O(环氧)、S、NH、N-烷基或Se，并且烷基可任选地被烷氧基或硫代烷氧基取代；或者

所述单环杂环基可被式“-X-(ALK)_o-芳基”的基团取代，其中X表示O、S、NH、N-烷基或Se；“ALK”表示烷基、链烯基或炔基；o是0或1；并且芳基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF₃、-OCF₃、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟；或者