[发明专利]类固醇衍生物

说明书

发明背景

核受体系一族由小型疏水性信号分子调整之转录因子，类似类固醇，甲状腺激素，自由脂肪酸，维生素D和类视色素。在疾病管理中，核受体是药物介入之重要药理标的。例如，Tamoxifen，一种雌激素对抗剂，与雌激素受体交互作用以传递其对于乳癌之治疗效果；RU486，一种黄体激素受体对抗剂，系用以终止关于怀孕和更年期之失调；Dexamethasone与糖皮质激素受体交互作用以抑制免疫系统功能，且有用于治疗如气喘之发炎性疾病。

核受体具有三个独立领域I，II和II。领域I和II藉由与其它转录错合物之因子调整转录活性；领域II包括DNA-结合；领域III为配体结合领域。领域II为核受体族内最保护之区域，其独特特点为四对螯合二个锌原子之半胱胺酸，形成一种「锌指状物」结构。三个核受体领域在不同构件间能够官能交换。例如，雄激素受体DNA-结合领域能够融合于雌激素受体之配体结合领域，产生之AR-ER嵌合型受体能够以结合于雌激素而调整雄激素响应基因。

在核配体族构件间DNA-结合领域之胺基酸序列同种性，使得能够经由低迫切性核甘酸-探针筛选而确认此族之新构件。人类基因组计划亦促进新颖核受体新颖基因编码之确认。目前，顷确认并编序数打核受体，但其配体尚需确认。近来，经由自人类和鼠细胞变性寡核甘酸筛选同本生成一种新颖核受体，由于其在主体中到处存在之表现型式，所以命名为遍在受体(″UR″)。顷发现UR形成具RXR受体之杂二聚体，并结合于具序列图：AGGTCANNNNAGGTCA(SEQIDNO：1)(″DR4″)之双绞DNA。含DR4之促进剂能够以培养细胞中之UR和RXR杂二聚体活化。

LXRa，另一种核受体族之新颖构件，顷于最近同本生成。胺基酸序列分析显示其在DNA-和配体结合领域中与UR之同种性大于80％。LXRamRNA之表现受限于肝脏和一些其它组织。LXRa顷经确认为一种胆固醇7α-羟化脢基因之转录活化剂，并在胆固醇异化中扮演重要角色。

近来其它与核受体交互作用之核蛋白顷经由酵母二杂混筛选技术确认，其中为核受体之共活化剂和共压抑剂，例如，SRC1，2，3和Grip1。这些蛋白质与核受体以配体-独立方式交互作用。此性质有用于设立配体-受体交互作用之生化检验。

顷发现本发明中所述之类固醇衍生物经由结合于UR或LXRa而调整转录活性，因此能够用于由此类受体产生之失调，如动脉粥状硬化治疗。

发明概述

一个本发明之观点系关于化学式(I)之类固醇衍生物：