[发明专利](－)－马鞭烯酮衍生物

说明书

本发明涉及新的(1S，5S)-4，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮衍生物，其更通用的名称是(-)-马鞭烯酮(verbenone)。

α-和β-蒎烯氧化后得到复杂的单萜类化合物的混合物，主要由醇和羰基官能团来表征；有时可以使用它们的混合物，例如因为已经认识到它们具有镇静、支气管分泌抑制(bronchosecretolytic)和防腐的性质，在意大利(OZOPULMIN)、法国(OZOTHINE)和德国(OZOTHIN)将其用于治疗呼吸道疾病。

在上述羰基型(-)-马鞭烯酮的单萜衍生物中，具有下式结构的α-蒎烷的酮衍生物是特别有意义的：

(-)-马鞭烯酮特别是对肺有向性，并且有很好的粘膜调节作用，因此它对呼吸道有抗炎作用。

通过一系列经典的药理实验对呼吸器的抗炎活性进行了研究，这些试验是：角叉菜胶和葡聚糖诱导的水肿、佐剂关节炎(大鼠)、被动皮肤过敏反应(兔)、松节油和角叉菜胶诱导的胸膜炎(大鼠)和丙烯醛诱导的气溶胶试验(豚鼠)。

(-)-马鞭烯酮是有特别气味的油状物，沸点227-228℃，d＝0.975，n_D²⁰＝1.497，比旋光度随各自的供应商而变化(ACROS目录，纯度94％：-193°，c＝10，乙醇；FLUKA目录，纯度≥99％：180±2°，c＝10，乙醇)。

但是，由于(-)-马鞭烯酮的油性，随时间的不稳定性和水不溶性使其难于以水溶性剂型的形式给药。因此，本发明的目的是合成(-)-马鞭烯酮衍生物，该衍生物是固体的、水溶性的，或在任何情况下很容易转化成水溶性化合物，而且能够保持并且有可能提高其在呼吸道中的抗炎特性的(-)-马鞭烯酮衍生物，它们是一些典型的(-)-马鞭烯酮。

我们发现了新的，药物活性的(-)-马鞭烯酮衍生物，并构成了本发明的技术主题，该衍生物具有下述通式I结构：其中   当X＝O时   Z＝H，＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR；   Y＝H，NH₂，NH₃⁺X₁^-，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR，NHCONHAr；

 X₁^-＝药学上可接受的阴离子；   Ar＝芳基或杂芳基，优选苯基、4-氯苯基、-2-呋喃基、2-噻吩基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基；   R＝H、C₁-C₄烷基、C₄-C₆环烷基、CH₂COOH、CH₂COOEt、CH₂COCH₃，CH₂CN，CH₂COCH₂COOEt，CH₂C₆H₅；   当X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基时；   Y＝H；   Z＝H，CONHAr，CONHR；   Ar＝芳基，优选苯基；   R＝H、C₁-C₄烷基、C₄-C₆环烷基；   在通式I中，虚线是为了说明两种不同的结构，形成了(-)-马鞭烯酮的两个共轭双键的不同位置，用下面的通式II和III说明会更清楚：其中   当Y＝H时，优选Z＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR(也就是说，Z基团和C-10结合形成双键)；或者，当Z＝H时，优选Y＝NH₂，NH₃⁺X₁^-，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR；以及其中：