[发明专利]治疗葡萄球菌感染的组合物和方法

说明书

                         技术领域

本发明属于一种治疗哺乳动物，包括人类葡萄球菌感染的方法。这种方法包括将剪切葡萄球菌细胞壁肽聚糖的含甘氨酸的肽交联键的溶葡萄球菌酶或者其他物质，以及抗生素同时给药，这种抗生素的抗菌能力是通过其作用于靶葡萄球菌的细胞壁的能力而引发的。这种联合给药可以有效治疗葡萄球菌感染，同时抑制对抗溶葡萄球菌酶或其它肽聚糖活化剂的菌株的形成。

                         背景技术

溶葡萄球菌酶是一种由分离的并最初命名为溶葡萄球菌葡萄球菌(现为S.simulans)的葡萄球菌株分泌的细菌素。美国专利3,278,378描述了葡萄球菌素的生产。溶葡萄球菌酶是一种肽链内切酶，它剪切存在于葡萄球菌细胞壁上的肽聚糖聚甘氨酸交联键。美国专利3,398,056和3,594,284描述了对适于溶葡萄球菌酶生产的培养基和接种技术的改善。

美国专利4,931,390已经测序和克隆了源于S.simulans的溶葡萄球菌酶基因。已经通过B.sphaericus的非致病重组菌株的发酵生产出用作实验室试剂的溶葡萄球菌酶，由这种方法得到的溶葡萄球菌酶易于纯化。溶葡萄球菌酶基因的克隆和测序允许分离具有类似或不同于溶葡萄球菌酶野生种的性能的酶的变种。这样一种经改变的酶，具有单一氨基酸的改变，已显示在体外和在动物感染模型中具有有效的抗葡萄球菌活性。本文结合参考于1998年7月21日提交的系列号为09/120,030的美国专利申请。其它的溶葡萄球菌酶类似物，包括这种类型的天然产生的酶，已经被当成能够解决难题的有效剂，用以治疗由葡萄球菌感染引起的细菌性疾病。其它具有相关活性的肽酶是公知的。因而，Kessler.等人在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268：7503-08(1993)报道的和Li等人在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)122：772-778(1997)分别报道的lasA蛋白酶和无色肽酶(achromopeptidase)，由于它们对在肽聚糖细胞壁成分中的含甘氨酸交联键的消化，而具有抗葡萄球菌活性。这些药剂可用于本发明中代替溶葡萄球菌酶。

然而，溶葡萄球菌酶作为一种治疗葡萄球菌感染的有效抗生素的发展受阻于一个对于抗生素给药普遍的问题，葡萄球菌突变种的耐抗生素菌株日益发展。已经证实了许多种葡萄球菌感染对先前治疗所选择的各种抗生素耐受，包括抗二甲氧苯青霉素(称为MRSA的抗金黄色葡萄球菌二甲氧苯青霉素)和抗万古霉素菌株(称为VISA)。同样也记录了并非由敏感的葡萄球菌显示的对各种其它抗生素的耐受性。Stranden.等人在细菌学杂志(J.Bacteriology)179(1)：9-16(1997)详细讨论了MRSA以及耐受其它抗生素的菌株。遇到了进一步的难题，即MRSA趋于蓄积各种其它的耐受性。人类疾病中的葡萄球菌TheStaphylococci In Human Diseases，158-174(Grossley，等人，1997编辑)一书中记载：通常以万古霉素治疗耐受多种抗菌素的MRSA。万古霉素自身可能是有毒的。另外，在葡萄球菌感染中近来已经发现了万古霉素的耐受性。

耐受抗生素的传染物(antibiotic-resistant infectious agents)-例如葡萄球菌-连续发展引起的问题远超过治疗任何一个单个患者所包括的问题。通俗的出版物以及科学期刊已经提示由于不加选择地使用抗生素或过量使用，使耐药性菌株令人惊恐地增长。每当以抗生素治疗个体时，无论不必要地或合理地使用抗生素，对抗具体治疗的耐药性菌株出现的机率将升高。在许多医院葡萄球菌耐药性菌株变得地方性，当病人入院并感染此病菌后，就产生了对因患其它疾病而已虚弱的患者的一种胁迫生命的危险。