[发明专利]吲哚衍生物及其作为MCP－1拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及消炎化合物，它通过CCR2受体，(也即MCP-1受体)，的拮抗作用发生效用，导致对尤其是单核细胞化学吸引剂蛋白-1(MCP-1)的抑制。这些化合物都含有吲哚部分。本发明涉及含有它们的药物组合物，其制备方法，制备中有用的中间体和将其作为治疗制剂的用途。

MCP-1是传递白血球趋化性和活性的促炎症蛋白的趋化因子家族中的一员。MCP-1为C-C的趋化因子，它是一种最强和选择性的T细胞之一，还是已知的单核细胞化学吸引剂和活化剂。大量炎症疾病的病理生理学都涉及到MCP-1，这些疾病包括类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺纤维变性、再狭窄(国际专利申请W094/09128)、牙槽炎(Jones等人，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。病理学上认为MCP-1能起作用的疾病包括动脉粥样硬化(例如Koch等人，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran等人，1996，J.Dermatological Science，13，228-236)、皮肤延迟过敏反应、炎性肠疾病(Berman等人，1996，J.Leukocyte Biol.，59，804-812)、多发性硬化和脑外伤(Berman等，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂对中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排斥也有作用。

MCP-1通过CCR2受体起作用。通过该受体MCP-2和MCP-3也起作用，至少是部分作用。因此在本说明书中，提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导的作用”时，这包括MCP-2和/或MCP-3的抑制或拮抗作用、MCP-2和/或MCP-3通过CCR2受体起作用时介导的作用。

本申请人发现了一系列含吲哚部分化合物，都对MCP-1具有抑制活性。共同未决申请UK9716657.3公开了一系列有MCP-1抑制活性的吲哚。本申请是基于我们惊讶地发现特殊取代的5-羟基吲哚是MCP-1的抑制剂，它在效力和/或血浓度和/或生物有效性和/或溶解性上有惊人的优异性质。

因此，本发明提供式(I)化合物或其药用允许的盐或前药：其中：

R¹是氢原子、卤素或甲氧基；

R²是氢原子、卤素、甲基、乙基或甲氧基；

R³是羧基、四唑基或-CONHSO₂R⁴，其中R⁴是甲基、乙基、苯基、2，5-二甲基异噁唑基或三氟甲基；

T是-CH₂-或-SO₂-；和

环A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。

本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提及如“丙基”这样的具体烷基时仅特指直链类。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。