[发明专利]一种依鲁替尼-d5的制备方法

摘要

本发明公开了一种依鲁替尼‑d5的制备方法，属于药物合成领域，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。本发明以(3R)‑1‑BOC‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)哌啶为起始原料先与4‑苄氧基苯硼酸使用Suzuki反应对接,二碳酸二叔丁酯上保护、脱苄基、与氘代的苯硼酸使用chan‑Lam反应对接，再经脱叔丁氧羰基后与丙烯酰氯对接等六步反应合成依鲁替尼‑d5。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得，制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，氘丰度可以达到99%以上，可用于药代动力学研究，为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

主权项

1.一种依鲁替尼‑d5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取(3R)‑1‑BOC‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)哌啶(A)和4‑苄氧基苯硼酸(B)溶解在5~15倍体积的有机溶剂中，所述(3R)‑1‑BOC‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)哌啶与4‑苄氧基苯硼酸的摩尔比1:1~1:3，加入钯催化剂和无机碱，在80℃~150℃条件下反应5小时~20小时，得到化合物(C)；(2)取步骤(1)得到的化合物(C)溶解在2~20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，加入二碳酸二叔丁酯，化合物(C)与所述碱的摩尔比为1:1~1:5，化合物(C)与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2~1:10；在0℃~50℃下反应3小时~10小时，得到化合物(D)；(3)取步骤(2)得到的化合物(D)溶解在3~20倍体积的有机溶剂中，加入钯催化剂和甲酸铵，化合物(D)与所述钯催化剂的质量比为1:0.1~1:1，化合物(D)与所述甲酸铵的摩尔比为1:1~1:15，在0℃~80℃下反应1小时~5小时，得到化合物(E)；(4)取步骤(3)得到的化合物(E)溶解在2~20倍体积的有机溶剂中，加入铜催化剂、分子筛与苯硼酸‑d5(F)，化合物(E)与苯硼酸‑d5(F)的摩尔比为1:1~1:2，化合物(E)与所述分子筛的质量比为1:1~1:5，，在10℃~30℃下反应6小时~20小时，得到化合物(G)；(5)取步骤(4)得到的化合物(G)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加酸，化合物(G)与所述酸体积比为1：3~1:10，在10℃~80℃下反应2小时~5小时，得到化合物(H)；(6)取步骤(5)得到的化合物(H)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加丙烯酰氯和有机碱，化合物(H)与所述的丙烯酰氯的摩尔比为1：1~1:3，在0℃~30℃下反应0.5小时~2小时，得到依鲁替尼‑d5（I）。