[发明专利]一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用在审
| 申请号： | 201810956322.1 | 申请日： | 2018-08-21 |
| 公开（公告）号： | CN109456374A | 公开（公告）日： | 2019-03-12 |
| 发明（设计）人： | 赵保卫;周夏君;陈椎 | 申请（专利权）人： | 上海和誉生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07H19/01 | 分类号： | C07H19/01;C07H1/00;C07D493/08;A61P3/10;A61P27/02;A61P25/00;A61P13/12;A61P5/50;A61P9/12;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/10;A61K31/7048 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人： | 陆凤;马莉华 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区中国*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： |
本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物可广泛应用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂。 |
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| 搜索关键词： | 抑制剂 制备 糖尿病性视网膜病 高甘油三酯血症 糖尿病性神经病 应用 动脉粥样硬化 高胰岛素血症 糖尿病并发症 糖尿病性肾病 系列化合物 胰岛素抗性 脂肪酸 肥胖症 高脂血症 钠依赖性 转运蛋白 甘油 高血糖 新一代 高血压 糖尿病 升高 疾病 治疗 开发 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：![]()
其中，环A选自5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基；R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑8芳基、5‑8元杂芳基、‑C0‑4‑S(O)rR7、‑C0‑4‑O‑R8、‑C0‑4‑C(O)OR8、‑C0‑4‑C(O)R9、‑C0‑4‑O‑C(O)R9、‑C0‑4‑NR10R11、‑C0‑4‑C(O)NR10R11或‑C0‑4‑N(R10)‑C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，或者，R5与R6和其直接连的碳原子一起形成5‑7元全碳环基、5‑7元杂环基、5‑7元全碳芳基或5‑7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基、氨基、单C1‑4烷基氨基或二C1‑4烷基氨基的取代基所取代；每R7各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤取代C1‑8烷基、卤取代C1‑8烷氧基、C2‑8链烯基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R8各自独立的选自氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R9各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基或‑NR10R11的取代基所取代；每R10、每R11各自独立的选自氢、氘、羟基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C5‑10芳基、5‑10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基的取代基所取代；或者，R10、R11和其直接相连的氮原子一起形成4‑10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、3‑10元杂环基、3‑10元杂环氧基、C5‑10芳基、C5‑10芳氧基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳氧基、氨基、单C1‑8烷基氨基、二C1‑8烷基氨基或C1‑8烷酰基的取代基所取代；m为0、1或2；r为0、1或2。
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- 吴汝林;吴广启;王凡业 - 青岛科技大学
- 2013-09-13 - 2014-01-08 - C07H19/01
- 本发明涉及一种泰拉菌素中间体的制备方法。该制备方法首先是把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’-位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素，该反应方法在环氧化过程中首次采用相转移催化体系，反应条件温和，收率高，更加适合于工业化生产。
- 一种核果木素A的提取方法-201310341249.4
- 张金芳;万冬梅 - 南京标科生物科技有限公司
- 2013-08-07 - 2013-12-04 - C07H19/01
- 本发明公开了一种核果木素A的提取方法，属于天然药物化学领域。所述的方法包括以下过程：以余甘子的干燥果实为原料，采用超临界二氧化碳技术萃取余甘子果实中的油脂类物质，提取渣以含水乙醇为提取溶剂，进行闪式提取，过滤得到提取液，浓缩，将浓缩液上大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用50-65%乙醇洗脱，通过阴离子交换树脂柱，用NaOH溶液洗脱，收集洗脱液，通过阳离子交换树脂柱，收集下柱液，减压浓缩，即得核果木素A。本发明采用闪式提取和树脂分离技术，高效环保，适合产业规模化生产。
- 治疗性化合物及相关使用方法-201210005407.4
- 凯文·T·斯波特;T·I·拉莎诺娃;李琳;M·A·西迪基;罗宾·拉鲁什-高塞尔;亚历山大·勒米尔 - 维瑞斯特姆有限公司
- 2012-01-06 - 2013-07-10 - C07H19/01
- 盐霉素类似物和含有盐霉素类似物的药学上可接受的组合物。包含盐霉素类似物、和含有盐霉素类似物的药学上可接受的组合物的剂型与药盒。使用盐霉素类似物、药学上可接受的组合物、剂型和药盒在受试者中治疗增殖性疾病(例如癌症或微生物感染)的方法。
- 甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途-201010608854.X
- 王来来;赵庆鲁 - 中国科学院兰州化学物理研究所
- 2010-12-23 - 2012-07-04 - C07H19/01
- 本发明公开了一种甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途。配体合成方法简单，原料价廉易得，是白色固体，结构如式(I)所示。配体与铜盐在有机溶剂中反应，原位制备配体/Cu催化剂，催化有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成具有光学活性的β-取代酮，产率和对映选择性分别高达92％和85％。
- 去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用-201110314705.7
- 袁干军;潘微薇;苏秋玲 - 江西农业大学
- 2011-10-18 - 2012-06-20 - C07H19/01
- 本发明公开了去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。将阿扎霉素F与醇在酸性醇溶液中反应生成阿扎霉素F衍生物，然后再在碱性甲醇水溶液中水解脱去丙二酸单酰基，得到去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物。抗菌试验表明所得的去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物对试验菌株的MIC为0.39~1.56μg/mL，活性为阿扎霉素F的4~8倍；细胞毒性试验表明其对细胞株HCT-116的细胞毒性明显小于阿扎霉素F，显示去丙二酸单酰基阿扎霉素F衍生物具有显著的抗菌作用，且毒性较小，可用于制备抗菌药物，具有良好的开发前景。
- 合成吡美莫司的化学酶法-201080022350.8
- P·格里森蒂;S·列礼伊拉希;E·韦尔扎 - 意优特克股份公司
- 2010-05-19 - 2012-05-02 - C07H19/01
- 本发明涉及由子囊霉素起始制备吡美莫司的方法，开拓了纯化酶系统的选择特性，特别针对位于子囊霉素24和33位的羟基基团的选择性官能化。本方法代表制备吡美莫司的化学酶合成法的第一个实例。
- 一种尼莫克汀的制备方法-201010237843.5
- 何勇崴;刘省伟;岳光;别一;刘会明;郭明;赵德 - 北大方正集团有限公司;北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司;北大国际医院集团有限公司
- 2010-07-27 - 2012-02-01 - C07H19/01
- 本发明公开了一种尼莫克汀的制备方法，将生产尼莫克汀的发酵液直接喷雾干燥，得到固体粉末；然后用有机溶剂萃取该固体粉末，将萃取液过滤后用大孔树脂吸附过滤液中的尼莫克汀；最后将大孔树脂吸附的尼莫克汀洗脱下来，对洗脱液进行萃取、浓缩、干燥，获得尼莫克汀纯品。该方法对发酵液采取直接喷雾干燥，得到的固体发酵干燥菌粉耐运输、易保藏，降低了尼莫克汀降解产物的产生，同时该菌粉易萃取，萃取溶媒的消耗量少，整个工艺简单、成本低、易操作，且所制备的尼莫克汀HPLC纯度很高，达到90％以上。
- 一种立体选择性制备吡喃衍生物的方法-201110061982.1
- 邵华武;马小锋 - 中国科学院成都生物研究所
- 2011-03-15 - 2011-09-14 - C07H19/01
- 本发明属于有机化学和药物化学技术领域，具体涉及一种立体选择性制备吡喃衍生物的方法。在惰性气体保护下，向反应器中加入1-对甲苯硫基-2-C-乙醛基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物或1-苯硫基-2-C-乙醛基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物或1-乙硫基对甲苯基-2-C-乙醛基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物反应物，再加入醇或酚或叠氮基三甲基硅烷或单糖衍生物，然后加入溶剂二氯甲烷溶解，反应温度为-40℃～室温，再加入催化剂N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺或溴化铜和四丁基溴化铵或碘单质或溴单质或N-碘代丁二酰亚胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟甲磺酸银或对甲苯磺酸或三氟甲磺酸，反应生成吡喃衍生物。本发明具有操作简单、选择性高、成本较低、对环境污染较小等优点。
- 螺酮缩醇衍生物的结晶及其制备方法-200980119081.4
- 村形政利;池田拓真;木村伸彰;川濑朗;永濑正弘;山本启介;高田则幸;古崎慎一;鹰野宏治 - 中外制药株式会社
- 2009-06-19 - 2011-05-04 - C07H19/01
- 本发明提供一种经由式(VI)的化合物制备螺酮缩醇衍生物的方法，其中，所述式(VI)的化合物可采用一锅法反应从二卤代苄醇衍生物来制备。在式(VI)中，可变基团和变数，与说明书中的定义相同。
- 一种抗寄生虫的化合物及其制备方法-200910073124.1
- 向文胜;王相晶;姜玲;王明;高爱丽 - 东北农业大学
- 2009-11-02 - 2010-11-03 - C07H19/01
- 本发明的目的在于提供一种高活性、药效持久的抗寄生虫的化合物及其制备方法。所述的抗寄生虫的化合物，分子式为：C36H50O7；所述的抗寄生虫的化合物的制备方法包括培养基的制备、平板及斜面培养、种子培养、摇瓶发酵、分离和提纯化合物、硅胶层析。所述的化合物为具有抗动物体内外寄生虫及其虫卵活性的新化合物1，与莫西菌素相比，相同实验环境和剂量下，即以200μg/kg，莫西菌素对抑制猪体内线虫感染为35天，对虫卵再出现为80天。本发明所得到的新化合物比目前市售的抗寄生虫类药物莫西菌素有更强的抗多种寄生虫的活性。
- 新型阿扎霉素F(Azalomycin F)类大环内酯化合物及其制备方法与应用-200910253892.5
- 洪葵;袁干军;林海鹏;谢晴宜;王成;黄小龙;唐依莉 - 中国热带农业科学院热带生物技术研究所
- 2009-11-30 - 2010-08-04 - C07H19/01
- 本发明公开了一种新型阿扎霉素F(Azalomycin F)类大环内酯化合物及其制备方法与应用。本发明的目的是提供一种结构独特的具有广谱抗酵母类真菌、抗香蕉枯萎病和抗根结线虫活性的新化合物。本发明所提供的化合物其特征是：具有式I或式II骨架结构的化合物，其中式I中R1是烷酰基或烷氧酰乙酰基，R2是氢或甲基，R3是氢或甲基；式II中R1是烷酰基或烷氧酰乙酰基，R2为氢或甲基，R3为氢或甲基。
式I
式II
- 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用-200780028136.1
- 佐藤勉;大竹义仁;西本昌弘;江村岳;小林孝光;山口真里奈;高见京子 - 中外制药株式会社
- 2007-07-27 - 2009-07-29 - C07H19/01
- 本发明提供由式(I)表示的化合物、或其药物前体或它们的药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物、药物组合物等。［式中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C7-14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；n表示选自1和2的整数；环Ar选自由［化2］所述式(a)～(f)表示的基团］。
- 取代螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用-200780028144.6
- 佐藤勉;本田清史;河合隆博;安球铉 - 中外制药株式会社
- 2007-07-27 - 2009-07-29 - C07H19/01
- 本发明提供由式(II)表示的化合物、或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、以及含有该化合物的药物、药物组合物等。式(II)中，R1为氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；Ar为由上述式(a)、式(b)、式(c)或式(d)表示的基团；其中，R2为可被1个以上卤原子取代的C1-6烷基、可被1个以上卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、卤原子、C1-3烷基羰基、或可被-OR4取代的C2-5炔基；R3为氢原子或者C1-3烷基；R4为氢原子或者C1-3烷基；条件是，当R1为氟原子、甲基或乙炔基时，Ar为由式(a)表示的基团；而且当R1为甲基时，R2为甲氧基、乙氧基、异丙基、丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、2-氟乙基、或1-丙炔基。
- 专利分类
