[发明专利]具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉衍生物及其制备方法和应用，本发明合成了一系列具有特异性基质金属蛋白酶‑9和/或基质金属蛋白酶‑13抑制活性的喹喔啉衍生物，该类化合物可作为MMP‑9和/或基质金属蛋白酶‑13特异性抑制剂，进而可成为治疗指数较高的可用于临床的药物，解决了现有技术中治疗骨关节炎、骨质疏松、牙周病药物种类较少、疗效不够确切等问题。

主权项

1.具有基质金属蛋白酶‑9和/或基质金属蛋白酶‑13抑制活性的喹喔啉衍生物，以及其光学异构体、非对映异构体、消旋混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征是所述喹喔啉衍生物具有如下通式(I)的结构：其中：R1,R2,R3和R4相同或不同，各自独立地为氢、硝基、氰基、氨基、卤素、取代芳基羰基、取代杂芳基羰基、取代芳基磺酰基、取代杂芳基磺酰基、C1～8直链或支链烷基、C2‑8直链或支链烯基、C2‑8直链或支链炔基、杂烷基、C3‑12环烷基；R⁶选自其中，R7选自氢、C1‑8直链或支链的烷基；R8选自氢、羟基、芳基、杂芳基、芳基C1‑8烷基、杂芳基C1‑9烷基、芳基C2‑6烯基、杂芳基C2‑6烯基、芳基C2‑6炔基、杂芳基C2‑6炔基、直链或支链C1‑6烷基、杂烷基或环烷基；R9选自氢、C2‑8直链或支链烷基羰基、含取代基的芳基羰基、含取代基的杂芳基羰基、具有明确生物活性的天然羧酸的酰基、含取代基的脂肪族亚酰基、含取代基的芳香族亚酰基、C1‑8烷基取代的磺酰基、含取代基的芳基磺酰基、杂芳基取代的磺酰基；R10选自氢、相应α‑或β‑氨基酸α‑碳上的取代基；*是立体构型为S或R光学纯体或其消旋体；n是1或2；R11选自OH、OR13、NHR14；R12选自C1‑8直链或支链的烷基、含取代基的芳基、含取代基的杂芳基；R13选自直链或支链C1‑4烷基；R14选自氢、直链或支链C1‑8烷基、芳基、杂芳基；Ar为含取代基或不含取代基的芳基、芳杂环、芳基氧基、杂芳基、芳基C1‑6烷基、杂芳基C1‑9烷基、芳基C2‑6烯基、杂芳基C2‑6烯基、芳基C2‑6炔基、杂芳基C2‑6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1‑8直链或支链烷基酯基、C1‑8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1‑8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1‑8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1‑8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1‑8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1‑8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1‑8烷氧基或C1‑8卤代烷基。