[发明专利]一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的合成方法

摘要

本发明公开了一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的合成方法，该方法以十四胺和氯甲酸乙酯为原料通过液相法合成十四烷胺基甲酸，然后通过固相合成法，以2‑CTC Resin为固相载体，在2‑CTC Resin上依次连接Fmoc‑DAB(Boc)‑OH、Fmoc‑Val‑OH、Fmoc‑DAB(Boc)‑OH和十四烷胺基甲酸，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑2‑CTC Resin肽树脂，肽树脂经切割、纯化得到纯度大于95％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。本发明合成方法简单快捷、成本较低，产品纯度和收率高。

主权项

1.一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：(1)合成十四烷胺基甲酸①以三氯甲烷为溶剂，将1-十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，得到十四烷胺基甲酸乙酯；②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸；(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-2-CTC Resin①以二氯甲烷为溶剂，将二氯甲烷溶胀后的2-CTC Resin、Fmoc-DAB(Boc)-OH、N,N′-二异丙基乙胺在氮气保护下室温搅拌1～2小时，抽滤，依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-DAB(Boc)-2-CTC Resin；②在氮气条件下，将Fmoc-DAB(Boc)-2-CTC Resin用哌啶与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4的混合液脱Fmoc-保护基，然后与Fmoc-Val-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺室温搅拌反应1.5～3小时，抽滤，依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-2-CTC Resin；③按照上述步骤(2)中②的方法，向Fmoc-Val-DAB(Boc)-2-CTC Resin上依次连接Fmoc-DAB(Boc)-OH、十四烷胺基甲酸，抽滤，依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇洗涤，干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-2-CTC Resin；(3)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-2-CTC Resin加入切割液中，所述的切割液是二氯甲烷与三氟乙酸、水体积比为45:50:5的混合液，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH粗品；粗品经C18反相高效液相色谱纯化、减压浓缩、冷冻干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。