[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法

摘要

本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，以(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤为起始物料，通过酯化、酰氯化、酰胺化、手性拆分，最终获得替诺福韦艾拉酚胺。本发明工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定。

主权项

一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法，其特征在于：包括如下步骤：A.TAF‑1的合成1）向反应釜中加入(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤1.0当量，乙腈5～6倍量，4‑二甲氨基吡啶0.8～1.5当量，三乙胺1.0～2.0当量，亚磷酸三苯酯1.0～2.0当量，升温至50～80℃，搅拌48h，高压液相色谱监控反应；2）反应完毕，在30～50℃减压浓缩到不滴，加入乙酸乙酯2～3倍量，加入饮用水3～5倍量，分液，水相用乙酸乙酯2～3倍量，萃取；3）用浓盐酸将PH调为2～4，搅拌2～3h，过滤，用2‑3倍量水漂洗；4）在40～70℃干燥20h，得白色固体TAF‑1；B.TAF‑2的合成1）向反应釜中加入上述步骤生成的1.0当量TAF‑1、氯化亚砜1.5‑2.0当量、乙腈1倍量、甲苯4倍量，升温至50～80℃，搅拌20h；2）在30～60℃，减压浓缩至不滴；加入无水二氯甲烷3倍量，冷却至0～5℃，待用；C.TAF‑3的合成1） 向反应釜中加入L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐1.0当量，二氯甲烷4倍量，碱2.0～3.0当量，在15～40℃搅拌8h；2）过滤，滤饼用二氯甲烷2～3倍量漂洗；在30～35℃减压浓缩至不滴；D.TAF‑4的合成1）向反应釜中加入含有1.0当量TAF‑2及3倍量二氯甲烷的溶液，降温至‑5～5℃，滴加含有3.0当量TAF‑3和3.0当量三乙胺的二氯甲烷溶液，该二氯甲烷为5倍量，滴加时间为30～60min，搅拌30min，升温至10～15℃，搅拌30min；2）加入含有10%磷酸二氢钠水溶液3倍量，分液，有机相用含有10%KHCO3水溶液3倍量洗涤，再用纯化水3倍量洗涤，30～50℃减压浓缩至不滴，得油状物TAF‑4；E.TAF‑5的合成1)向含有TAF‑4反应釜中加入混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，3～7倍量，升温至40～50℃，搅拌1h,降温至0～5℃，搅拌1～16h；2)过滤，滤饼用混合溶剂：甲苯：乙腈=4:1，2倍量，漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45℃～50℃干燥20h，得TAF‑5的干品；F.替诺福韦艾拉酚胺的合成1)向反应釜中加入1倍量TAF‑5，富马酸0.5～0.7当量，乙腈5‑15倍量，升温至60～65℃，搅拌至溶解,加入活性炭0.01倍量，搅拌30min；2)过滤活性炭，降温至0～5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用乙腈2倍量漂洗；3)湿品放入鼓风烘箱45～50℃干燥20h，得到替诺福韦艾拉酚胺干品。