[发明专利]一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，本发明创新性的采用原料廉价易得的对硝基苯酚为原料，经乙酰化、硝基还原、吲哚环反应、甲基化反应、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔；整个合成过程反应条件温和，原料来源方便，产品性状好，收率高，副产物少，反应选择性和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产；避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低、避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂的弊端。

主权项

1.一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以对硝基苯酚(9)为原料，经乙酰化保护反应得到对硝基苯基乙酸酯(8)；2)对硝基苯基乙酸酯(8)经硝基还原反应得到4‑乙酰氧基苯胺(7)，其中，采用氯化铵/还原铁粉体系进行硝基还原反应，反应溶剂为水和乙醇；3)4‑乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)进行吲哚环反应得到5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)，其中，该反应具体步骤为：4‑乙酰氧基苯胺(7)与乙酰乙酸乙酯(6)在溴化铟InBr3的催化下生成相应的烯胺酮中间体，反应溶剂为二氯甲烷；所述烯胺酮中间体在碱、催化剂Pd(OAc)2和氧化剂Cu(OAc)2作用下，加热至80℃反应3小时，经后处理，得到5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)，所述的后处理步骤为，将反应液冷却至室温，搅拌下加入水，静置析晶，抽滤，滤饼水洗后干燥，用甲醇重结晶，得到5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)；4)5‑乙酰氧基‑2‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(5)进行甲基化反应得到5‑乙酰氧基‑1,2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(4)；5)5‑乙酰氧基‑1,2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯(4)进行溴代反应得到1‑甲基‑2‑(溴甲基)‑5‑乙酰氧基‑6‑溴吲哚‑3‑甲酸乙酯(3)；6)1‑甲基‑2‑(溴甲基)‑5‑乙酰氧基‑6‑溴吲哚‑3‑甲酸乙酯(3)进行苯硫酚化和脱保护反应得到6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯(2)；7)6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯(2)进行Mannich反应得到阿比朵尔，成盐得到盐酸阿比朵尔一水合物(1)，其中，采用固体酸氨基磺酸作催化剂，6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯(2)、甲醛、二甲胺3组分在水溶液中发生Mannich反应得到阿比朵尔，反应温度为30～40℃，反应时间为1‑4小时，6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑(苯基硫甲基)吲哚‑3‑甲酸乙酯、二甲胺、甲醛与氨基磺酸的反应摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8：1.0～1.2；其合成路线如下：