[发明专利]一种自组装靶向纳米药物载体粒子及其制备方法

摘要

本发明公布了一种自组装靶向纳米药物载体粒子的制备方法，包括：八臂羧基聚乙二醇与双氢青蒿素进行酯化反应，得到八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物；八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物用NHS活化；活化后的结合物进一步与靶向分子转铁蛋白利用酰胺键进行化学连接；将转铁蛋白修饰的八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物用透析的方法除去杂质，过滤后冷冻干燥；自组装得到转铁蛋白修饰的纳米药物载体粒子。该纳米粒子具有双层结构，外层为亲水性的聚乙二醇，内层为疏水的小分子药物双氢青蒿素。本发明的优点：采用八臂羧基聚乙二醇大大的提高了载药量；可以实现药物对肿瘤细胞的靶向作用以及肿瘤细胞内的pH敏感释放；靶向治疗减少对正常组织的毒副作用；制备工艺简单，易于操作。

主权项

一种自组装靶向纳米药物载体粒子及其制备方法，其结构特征在于：由粒径为100~200 nm的纳米粒子组成，由转铁蛋白‑八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物通过自组装形成，所述的纳米药物载体粒子的制备步骤如下：(1)八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物的制备：以双氢青蒿素为原料，在N₂保护下，将双氢青蒿素、八臂聚乙二醇溶于有机溶剂中，0 °C下加入有机碱作为催化剂反应1小时，然后移至室温下反应24 h；待反应结束后，旋蒸除去溶剂，冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物粗品；二甲基甲酰胺(DMF)–异丙醇(IPA)重结晶、过滤，冰乙醚沉淀过滤后真空干燥，然后得到纯度95%以上的八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物；(2)将(1)所述的八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物利用N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行活化，然后将靶向分子转铁蛋白在有机碱的作用下与活化后的八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物在水溶液中进行化学连接，得到转铁蛋白‑八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物，进一步采用透析的方法除去杂质；(3)采用沉淀法制备纳米粒子，将转铁蛋白‑八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，逐滴加入到轻微搅拌的水溶液中；然后将转铁蛋白‑八臂聚乙二醇‑双氢青蒿素结合物溶液移至透析袋中纯水透析3h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到靶向纳米药物粒子。