[发明专利]2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法及其抗人肝癌HepG2活性

摘要

一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，属于朝格尔碱衍生物的合成方法。2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物；分别通过Suzuki反应将三芳基吡啶、三吡、苯基、菲基或蒽基等片断引入TB骨架；通过Ullmann反应将咔唑、二苯胺或吩噻嗪引入TB骨架，得到了新型2,8‑二芳基(氮)朝格尔碱(TB)衍生物。所有产物的抗人肝癌HepG2细胞活性，从中筛选得到了4个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物。将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物。

主权项

一种2,8‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征是：所述的化合物3a(8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸)，3b(8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸)和3c(2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱)合成方法包括如下步骤：(a)三氟乙酸,‑15℃‑0℃,6d；(b)正丁基锂,硼酸三甲酯,‑78℃‑r.t.；(c)四三苯基膦钯,碳酸钾,甲苯,110℃；1)化合物1a，即2,8‑二溴朝格尔碱的合成：‑15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a，即2,8‑二溴朝格尔碱；2)化合物2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸的合成：在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至‑78℃，用注射器缓慢注入12mmol正丁基锂的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；二氯甲烷萃取，水层用6M盐酸酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；3)4‑(4‑溴苯基)‑2,6‑二苯基吡啶的合成：研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmol氢氧化钠，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0g氢氧化钠，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即4‑(4‑溴苯基)‑2,6‑二苯基吡啶；4)4'‑(4‑溴苯基)‑2,2':6',2”‑三联吡啶的合成：研钵中加入50mmol 2‑吡啶乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmol氢氧化钠，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g 2‑吡啶乙酮，3.0g氢氧化钠，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即4'‑(4‑溴苯基)‑2,2':6',2”‑三联吡啶；5)化合物3a，即8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸的合成：将0.5mmol化合物2，1.1mmol 4‑(4‑溴苯基)‑2,6‑二苯基吡啶和10mol％四三苯基膦钯加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL 2M碳酸钾溶液，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率20％；6)化合物3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸和化合物3c，即2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱的合成：将0.5mmol化合物2，1.1mmol 4'‑(4‑溴苯基)‑2,2':6',2”‑三联吡啶和10mol％四三苯基膦钯加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL 2M碳酸钾溶液，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率18％，固体3c，2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％。