[发明专利]4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓

摘要

描述了下述内容：通式I的BET蛋白抑制的、特别是BRD2-、BRD3-和BRD4-抑制的4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓，其中X、Y、n、m、p、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有说明书中所表明的定义，含有本发明化合物的药物试剂，以及其用于治疗过度增生性疾病、特别是肿瘤疾病的预防性和治疗性用途。还描述了本发明化合物作为BET蛋白抑制剂在良性增生、动脉粥样硬化性疾病、败血症、自身免疫性疾病、血管疾病、病毒性感染、神经退行性疾病、炎症性疾病、动脉粥样硬化性疾病和控制雄性生育力中的用途。

主权项

通式I的化合物，及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、生理学上可接受的盐以及这些盐的溶剂合物，其中X为碳原子或氮原子，n和m各自独立地为0或1，P为1、2、3或4，R¹、R⁴和R⁵各自独立地为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、卤素或任选地单个或多个相同或不同的卤素‑、氨基‑、羟基‑、羧基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷基氨基‑或氨基‑C₁‑C₆‑烷基‑取代的C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，R²为氢或为C₁‑C₆‑烷基、氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、苯基磺酰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，其各自任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、具有4至8个环原子的单环杂环基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中单环杂环基和杂芳基被C₁‑C₃‑烷基任选地单取代，或为C₃‑C₁₀‑环烷基，其任选地被选自以下相同或不同的取代基任选地单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧 基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，或为单环杂芳基，其具有5或6个环原子并任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₃‑C₁₀‑环烷基或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，或为单环杂环基，其具有4至8个环原子并任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₃‑C₁₀‑环烷基或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，或为苯基，其任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₃‑C₁₀‑环烷基或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，R³在X为碳原子时为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、卤素或为C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、苯基磺酰基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，其各自任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基 ‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基或氨基‑C₁‑C₆‑烷基，或R³在X为氮原子时为氢或为C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、苯基磺酰基或C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基，其各自任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基或氨基‑C₁‑C₆‑烷基，或R²和R³与环原子N和X一起可形成具有5至7个环原子的其他杂芳族环或杂环，其可任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基磺酰基、C₁‑C₆‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，Y为‑C(＝O)OR¹²、‑C(＝O)R¹³或‑C(＝O)NR¹⁰R¹¹基团，或为苯基，具有4至8个环原子的单环杂环基或具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，其中苯基、杂芳基和杂环基任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、苯氧基、卤代苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、苯基‑C₁‑C₆‑烷氧基、具有5或6个环原子的杂芳基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、–S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、–NH‑S(＝O)₂‑R⁹，或单环杂环基基团，所述单环杂环基具有4至8个环原子且其本身任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑ 烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基，R⁶和R⁷各自独立地为氢、C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₇‑环烷基或二‑C₁‑C₃‑烷基氨基‑C₁‑C₃‑烷基，其各自任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、氨基或氧代，R⁸为羟基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、苯基、具有4至8个环原子的单环杂环基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中苯基、杂芳基和杂环基任选地被卤素、C₁‑C₃‑烷氧基或C₁‑C₃‑烷基单取代或二取代，R⁹为C₁‑C₆‑烷基或C₃‑C₇‑环烷基，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基或具有4至12个环原子的单环或双环杂环基基团或具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基基团或具有7至11个环原子的部分饱和的双环芳基或杂芳基基团，其中上述基团任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、卤代苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、苯氧基、具有5或6个环原子的单环杂芳基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，或R¹⁰和R¹¹与相邻的氮原子一起为具有4至12个环原子的单环或双环杂环基基团或具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基基团或具有7至11个环原子的部分饱和的双环芳基或杂芳基基团，其中上述基团任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、卤代 苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、苯氧基、吡啶基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，R¹²为C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、苯基、具有4至12个环原子的单环或双环杂环基基团或具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基基团或具有7至11个环原子的部分饱和的双环芳基或杂芳基基团，其中上述基团任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、卤代苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、苯氧基、吡啶基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹或具有4至8个环原子的单环杂环基基团，R¹³为C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₃‑烷基、羟基‑C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、苯基、具有4至12个环原子的单环或双环杂环基基团或具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基基团或具有7至11个环原子的部分饱和的双环芳基或杂芳基基团，其中上述基团任选地被选自以下相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基、C₁‑C₆‑烷基羰基氨基、氨基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₀‑环烷基、苯基、卤代苯基、苯基‑C₁‑C₆‑烷基、苯氧基、吡啶基、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹或具有4至8个环原子的单环杂环基基团。