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[发明专利]作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物有效

专利信息
申请号： 201210144221.7 申请日： 2004-05-25
公开（公告）号： CN102718775A 公开（公告）日： 2012-10-10
发明（设计）人： E·J·E·弗雷纳;T·P·S·佩雷拉;P·J·J·A·布伊恩斯特斯;M·威廉斯;G·S·M·迪尔斯;W·C·J·埃穆布雷希茨;P·滕霍尔特;F·J·R·罗姆布茨;C·舒尔茨-法德姆雷希特 申请（专利权）人： 詹森药业有限公司
主分类号： C07D498/08 分类号： C07D498/08;A61K31/529;A61P9/10;A61P35/00;A61P9/00
代理公司： 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人： 李进
地址： 比利时比*** 国省代码： 比利时;BE
权利要求书： 查看更多 说明书： 查看更多
摘要： 本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式，其中，Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基NR13、-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CONR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O或-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-。在受体酪氨酸激酶EGFR的酶试验中，证实本发明化合物有体外生长抑制作用抗肿瘤活性。
搜索关键词： 作为 增殖 大环喹唑啉 衍生物
【主权项】：
1.一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式：其中，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7炔基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表NR12或-NR12-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能两个或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基，或R12代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一或可能的两或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R20及R22各自独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代的单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4或Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-、多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
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  • 2015-08-28 - 2017-08-25 - C07D498/08
  • 本发明揭示了一种制备帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。通过式II化合物1‑[3‑(4‑溴‑2‑丁烯)甲醇基苯基]‑3‑二甲氨基‑2‑丙烯‑1‑酮和式III化合物2‑卤素‑5‑胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得(16E)‑11‑卤素‑14，19‑二氧杂‑5，7，26‑三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷‑1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23‑十烯(IV)，中间体(IV)与2‑(1‑吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应制得帕克替尼(I)。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等特点。本发明还揭示了两种可用于制备帕克替尼的中间体及其制备方法。
  • 3‑氨基‑利福霉素S的制备方法-201510362073.X
  • 朱强;杨玉金 - 重庆华邦制药有限公司
  • 2015-06-26 - 2017-05-31 - C07D498/08
  • 本发明涉及化学合成领域，具体为一种3‑氨基‑利福霉素S的制备方法，3‑氨基‑利福霉素S的制备方法具体包括以下步骤将3‑溴‑利福霉素S溶于醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种溶剂中得反应体系；在所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行反应；充分反应后结晶处理，再经过滤、干燥得3‑氨基‑利福霉素S。本发明的方法反应可控，反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需1‑5小时；且本方法收率较高，均在80％以上，纯度较好，在98.5％以上，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。
  • 一种替卡格雷中间体的制备方法-201610910764.3
  • 刘同祥 - 青岛云天生物技术有限公司
  • 2016-10-19 - 2017-03-15 - C07D498/08
  • 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体的制备方法，其中，该方法包括在氯化亚铜催化下，将式I所示的化合物与四氯化钛搅拌反应得到替卡格雷中间体X，其中，G为苄基或取代苄基。该方法较常规的1‑氯乙基氯甲酸酯或者P/C加氢还原，式X所示的化合物的收率都有巨大的提高，并且对于其他基团没有影响。
  • 一种手性二环己内酰胺类化合物的不对称合成方法-201410229778.X
  • 夏爱宝;吴超;许丹倩;徐振元 - 浙江工业大学
  • 2014-05-27 - 2017-01-04 - C07D498/08
  • 本发明提供了一种如式(I)所示的手性二环己内酰胺类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法为：将手性仲胺催化剂、碱性物质、有机溶剂混合，搅拌条件下加入式(II)所示α,β‑不饱和羰基化合物和式(III)所示α‑羰基酰胺衍生物，在‑20～60℃下反应12～84h，反应结束后，反应液后处理得到式(I)所示的手性二环己内酰胺类化合物；本发明的优点在于：本发明所述的手性二环己内酰胺类化合物具有手征性；一锅法减少了纯化步骤，提高了产品收率，尤其适用于工业生产，可以应用于有机合成、材料等领域；
  • 一种新的二萜生物碱类化合物及其制备方法和医药用途-201511024227.0
  • 吴金凤 - 吴金凤
  • 2015-12-30 - 2016-04-13 - C07D498/08
  • 本发明公开了一种新的二萜生物碱类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道，是一种结构新颖的二萜生物碱类化合物，可以从益母草的干燥地上部分中提取、分离纯化得到。本研究证实该化合物可显著抑制黑色素瘤细胞生长，且细胞数与化合物(Ⅰ)浓度呈依赖性下降，可以用来开发成治疗黑色素瘤的药物。
  • 利福霉素S的制备方法-201510682914.5
  • 赵德明;李治发;张岩;李卓;陈建华;张艳影;胡亚辉 - 沈阳抗生素厂
  • 2015-10-21 - 2016-01-13 - C07D498/08
  • 一种利福霉素S的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）以利福霉素S-Na为起始物，乙醇和浓硫酸为溶剂，在酸性条件下搅拌1.5~2h，点板，直至无利福霉素S-Na斑点；2）将步骤1）所得的混合物降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇用于步骤1）。满足了生产工艺简单、低耗、可回收、三废少的要求。
专利分类
C07 有机化学
C07D 杂环化合物
C07D498-00 杂环化合物，在稠环系中至少有1个杂环具有氮和氧原子作为仅有的杂环原子
C07D498-02 .在稠环系中含有两个杂环
C07D498-12 .在稠环系中含有3个杂环
C07D498-22 .在稠环系中含有4个或更多个杂环
C07D498-14 ..邻位稠合系
C07D498-16 ..迫位稠合系
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