[发明专利]一种他唑巴坦的合成方法有效

申请号：	201210131170.4	申请日：	2012-05-02
公开（公告）号：	CN102643292A	公开（公告）日：	2012-08-22
发明（设计）人：	杨庆坤;孙政军;张小勇;樊长莹;吴柯;李保勇	申请（专利权）人：	齐鲁天和惠世制药有限公司
主分类号：	C07D499/87	分类号：	C07D499/87
代理公司：	济南诚智商标专利事务所有限公司 37105	代理人：	韩百翠
地址：	250105 山***	国省代码：	山东;37
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摘要：	本发明公开了一种他唑巴坦的合成方法，属于医药技术领域。它包括以下步骤：以6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解、氯甲基化反应得到2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；再加入氧化剂将其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，然后再与叠氮化钠反应生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，再在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物；然后再经乙炔环合、间甲酚作用下脱保护基制得他唑巴坦。它与以往的6-APA路线相比，增加了硫原子单氧化的步骤，从而阻断了硫原子上孤对电子的亲和作用而发生扩环的可能，可有效控制叠氮反应过程中五元环转化成六元环的副产物。
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一种他唑巴坦的合成方法，包括以下步骤：(1)以6，6‑二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解、氯甲基化反应得到中间体2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；(2)以2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯为原料，制备得到2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1，1‑二氧化物；(3)2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1，1‑二氧化物再经乙炔环合、间甲酚作用下脱保护基制得他唑巴坦；其特征是，所述步骤(2)为：将2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂将其氧化成2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1β‑氧化物，然后再与叠氮化钠反应生成2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1β‑氧化物，再在高锰酸钾与醋酸作用下氧化生成2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1，1‑二氧化物。

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摘要：本发明公开了一种他唑巴坦的合成方法，往溶剂中依次加入丙炔酸、2β-叠氮甲基青霉烷酸-1β-氧化物、抗坏血酸钠和含亚铜或铜离子的催化剂，在温度为20-180℃的条件下搅拌反应0.5-72小时，反应结束后进行萃取并柱层析得到他唑巴坦。通过上述方式，本发明提供的一种他唑巴坦的合成方法，他唑巴坦是一种新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，可用于治疗多种细菌感染，该方法与以乙炔为原料相比采用丙炔酸作为原料提高了反应过程中的安全性，分子上的吸电性羧基有利于环加成反应进行，与反应底物兼容性好，反应条件温和，在常温下可发生反应，操作过程方便简单，得到的产物产率高，能大规模的进行工业化生产。

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专利分类

C 化学；冶金

C07 有机化学
C07D 杂环化合物
C07D499-00 杂环化合物，含有4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷环系，即含有下式环系的化合物，例如，青霉素，青霉烯；这类环系进一步稠合，例如与含氧、含氮或含硫杂环2,3-稠合
C07D499-04 .制备
C07D499-21 .有氮原子直接连在位置6和3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-86 .只有1个除氮原子外的原子直接连在位置6，3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-87 .在位置3未取代或在位置3连有除仅两个甲基外的取代基，并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2的化合物
C07D499-88 .在位置2和3之间有双键并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基和氰基，直接连在位置2的化合物

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[发明专利]一种他唑巴坦的合成方法有效

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