[发明专利]HCV NS3蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)大环化合物、它们的合成和它们治疗或预防HCV感染的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R1为OH、NHSO2R6、NHSO2NR8R9或NHP(O)R11R12；R2为C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中所述烷基或烯基被0-3个卤基取代；R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、Het或C3-C8环烷基，其中芳基为苯基或萘基，且各烷基、环烷基或芳基被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；Het为具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5元-6元饱和环，其中所述环被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；各R4独立为H、C1-C6烷基、卤素或OR10；R5为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷硫基；其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，杂环基为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或烷基被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R7)2、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2，且其中所述杂芳基或杂环基取代基未被取代或被C1-C6烷基或芳基取代；各R6独立为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个W取代基或P(O)R11R12取代，且其中各芳基独立为苯基或萘基，各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；W为H、卤基、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基或N(R7)2；各R7独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；X为O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；或X-R5为杂环基环，其中连接点为杂原子；M为C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)，其中所述C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)被0-4个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2；其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环；R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；R9为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；或R8和R9任选与它们连接的氮原子结合在一起形成4元-8元单环，所述环含0-2个选自N、O和S的另外杂原子；各R10独立为H或C1-C6烷基；各R11独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；各R12独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；或R11和R12任选与它们连接的磷原子结合在一起形成5元-7元单环；各V独立为CH(R15)或C1-C4亚烷基-CH(R15)；各R13独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自芳基、芳基(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；R14为C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基，其中芳基为苯基或萘基，杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基或杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；且各R15独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子。