[发明专利]含有苯基的苯基－和吡啶基－1,2,4－二唑酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及具有PPARδ激动剂活性的带有苯基的苯基－1，2，4－二唑酮衍生物及其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。本文公开式I化合物及其生理学上可接受的盐和它们的制备方法，在式I中，各基团如本文所定义。所述化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病、葡萄糖利用疾病、与胰岛素抗性有关的疾病、脱髓鞘以及其它中枢和外周神经系统的神经变性疾病。

主权项

1.所有的立体异构体形式、对映异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I化合物、其生理学上可接受的盐和互变异构体形式：其中：B为C(R4)或N；R1为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C2)亚烷基-O-(C0-C2)亚烷基-(C3-C6)环烷基、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者是被F单、双或三取代的；R2、R3和R4独立为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者是被F单、双或三取代的；X为O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；U和V之一为N，另一个为S或O；W为键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚链烯基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基、(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基，其中亚烷基和亚链烯基和亚环烷基是未取代的或者是被OH和F单、双或三取代的；Y为键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；并且R5为H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)链烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者是被下列基团单-、双-或三取代的：F、S-(C1-C4)烷基、SO-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、CO-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或者是被下列基团单-、双-或三取代的：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H；前提是：如果Y为S、S(O)或S(O)2，则R5不等于SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基；前提是：如果Y为键或O，则Z不是键，或者Y为键，前提是R5为CN、被F单-、双-或三取代的(C1-C8)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-H、(C1-C6)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C3-C15)杂环烷基、(C3-C15)杂环烯基、(C5-C15)杂芳基；或者Y为O，前提是R5为被F单-、双-或三取代的(C1-C8)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基；R6为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，其中烷基和链烯基是未取代的或者是被F和O-(C0-C4)-亚烷基-H单-、双-或三取代的；R5和R6与它们所连接的氮原子(Y＝N(R6))一起形成(C3-C15)-杂环烷基、(C3-C15)-杂环烯基或(C5-C15)-杂芳基，它们可以另外含有1-3个杂原子N、O、S，其中其它杂原子可以被氧化，它们是未取代的或者是被下列基团单-、双-或三取代的：卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-S-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-SO-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-SO2-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-CO-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基和(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中杂芳基、杂环烷基和杂环烯基可以被氧代基团单-或双取代，其中烷基可以是未取代的或者是被F单-、双-或三所取代的；Z为键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚链烯基、(C2-C8)亚烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基；R7、R8独立选自下列基团：H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、(C0-C4)亚烷基-O-(C6-C12)芳基、(C0-C4)亚烷基(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者是被F单-、双-或三所取代的，芳基为未取代的或者是被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、双-或三所取代的。