[发明专利]采用水解酶生产顺式结构的3－羟基环己烷羧酸衍生物的对映体形式的方法

摘要

本发明涉及通过酶催化的外消旋物裂解的方法生产式(Ia)和(Ib)的手性非外消旋的顺式结构的环己醇或环己醇衍生物的方法，式(Ia)和(Ib)中的各基团如本说明书中所定义。

主权项

1.制备式(Ia)和(Ib)的手性非外消旋化合物的方法：其中：R¹为其中R³为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或(C1-C3)-烷基，其全部或部分被F取代；R⁴、R⁵彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基、OH、NO₂；或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成稠合的部分饱和的或不饱和的双环(C6-C10)-芳基或(C5-C11)-杂芳基环；W为CH、N，前提是n＝1；W为O、S、NR⁶，前提是n＝0；m为1-6；R⁶为H、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基；或者R¹为OH保护基团(PG)，例如，苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；且R²为其中p为0-2；R⁷为H、(C1-C6)-烷基；R⁸为H、(C1-C6)-烷基；R⁹为H、F、(C1-C6)-烷基；R¹⁰为H、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中烷基、链烯基、炔基和环烷基可以被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、苯基、(C5-C11)-杂芳基、O-(C1-C6)-烷基和NR¹³R¹⁴，苯基可任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、O-(C1-C6)-烷基、F和CF₃，前提是如果R⁹＝F，则R¹⁰不为NR¹³R¹⁴或O-(C1-C6)-烷基；R⁹和R¹⁰与它们所连接的碳原子一起为(C3-C8)-环烷基；R¹⁰和R¹²一起为吡咯烷和哌啶，前提是n＝0；R¹¹为H、(C1-C8)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基可任选被选自下列的基团单取代或多取代：O-(C1-C6)-烷基、OCH₂CH₂-OMe、F、Cl、Br、I、Si(CH₃)₃、OSi(CH₃)₃、Si(iPr)₃、OSi(iPr)₃、OCH₂CH₂-SiMe₃、OCH₂-Si(iPr)₃、O-CH₂-C₆H₅、SO₂C₆H₄-对-Me、SMe、CN、NO₂、CH₂COC₆H₅；R¹²为H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、苄基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-苯基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基、烯丙基氧基羰基(ALOC)、苄氧基羰基(Cbz、Z)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基、SO₂-(C1-C6)-烷基、SO₂-(C1-C6)-烷基-SO₂-(C1-C6)-烷基、SO₂-苯基，其中苯基可任选被(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、F、Cl取代；R¹³为(C1-C6)-烷基；R¹⁴为(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基，在该反应中：A)a)内酯开环(LO)式(II)的外消旋6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮与式(III)化合物反应HO-R¹⁵(III)其中R¹⁵为H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基、杂芳基可任选被下列基团单取代或多取代：苯基、O-(C1-C6)-烷基、OCH₂CH₂-OMe、OTs、F、Cl、Br、I、Si(CH₃)₃、OSi(CH₃)₃、Si(iPr)₃、OSi(iPr)₃、OCH₂CH₂-SiMe₃、OCH₂-Si(iPr)₃、OTHP、O-CH₂-C₆H₅、SO₂C₆H₄-p-Me、SMe、CN、NO₂、COOH、CONH₂、CH₂COC₆H₅、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、NHTs、NHAc、NHBoc、NHAloc、NH苄基；该反应在适当的碱或酸存在下在溶剂中进行，或者采用醇中的酰卤进行反应，如果是在含水条件下进行反应，处理条件决定是获得盐还是获得游离酸，得到例如式(IV)外消旋顺式结构的化合物，其中R¹⁵如上文所定义，或者根据处理方法，得到以金属离子盐形式存在的式(IV)化合物，例如为Cs⁺、Li⁺、K⁺、NH₄⁺、Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺盐，且其中R¹⁵也可以为Cs、Li、K、NH₄、Ca、Ba、Mg，并且如果适当的话，得到的产物可以再转化为另外一种式(IV)化合物；b)酶催化的酯形成(EF)+分离(S)使所得式(IV)化合物经过立体选择性的酶催化的酯形成反应(EF)，其中将酰基供体和酶加入有机溶剂中的羟基化合物中，将所得混合物于-20至80℃搅拌，反应结束后，一种立体异构体以式(Vb)的酯形式存在：其中R¹⁶为C(＝O)-(C₁-C₁₆)-烷基、C(＝O)-(C₂-C₁₆)-链烯基、C(＝O)-(C₃-C₁₆)-炔基、C(＝O)-(C₃-C₁₆)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，且可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：F、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C₁-C₄)-烷基和CO-O(C₂-C₄)-链烯基，其中苯基、CO-O(C₁-C₄)-烷基和CO-O(C₂-C₄)-链烯基可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF₃的取代基所取代，且R¹⁵如上文所定义，且另一种立体异构体以式(IVa)的醇形式保持不变：所以，可以根据这些化合物不同的化学或物理化学性质将其各自分离，或者再进行其中酯不参与反应的后续化学反应，其中得到的为醇的式(IVa)的对映体进一步如下述d)进行反应，或者c)酯裂解得到的为酰基化化合物的式(Vb)的对映体通过已知的方法水解得到化学对映体醇(IVb)，或者，例如通过与K₂CO₃的甲醇液反应，进行分子内酯交换得到光学活性的(1S，5R)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮，它可以转化为产物的异构体形式或者通过例如脂酶催化的两个酯官能团的裂解将式(Vb)化合物转化为光学活性的式(IVb，其中R¹⁵＝H)化合物，它可以转化为产物的异构体形式；d)烷基化反应(Alk-R¹/Alk-PG)在碱存在下、在溶剂中进一步用式(VI)化合物转化：R¹-X(VI)其中R¹为且R³、R⁴、R⁵、W、n和m如上文所定义，或者R¹为如上文所定义的OH保护基团(PG)但不为THP、EE、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；且X为Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；得到式(VIIa)或(VIIb)化合物；或者，如果R¹＝PG，得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：或者R¹为OH保护基团(PG)，例如四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；且在酸催化情况下使式(IVa)或(IVb)化合物与适当的已知的烯醇醚反应，引入OH保护基团，也可以得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物；和e)直接反应或酯裂解和偶合反应(DR或EC+C)e1)在活化试剂或催化剂存在下，通过例如使式(IX)的胺：R²-H(IX)其中R²为且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，或相应的锂或二甲基铝衍生物，或者使式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物与式(IX)的胺或氨基酸衍生物R²-H反应，可以将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物在直接反应(DR)中转化得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式，或者，当R¹＝PG时，得到式(Xa)或(Xb)化合物，或e2)在脱水试剂或活化试剂存在下，将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或者(VIIIa)或(VIIIb)化合物经过酯裂解，并随后使所得到的式(XIa)或(XIb)化合物或者(XIIIa)或(XIIIb)化合物或其相应的盐与式(IX)化合物偶合：R²-H(IX)其中R²为且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式：并且，如果适当的话，f)除去保护基团PG(RPG)如果R¹为如上文R¹项下所定义的OH保护基团(PG)，则通过已知的方法除去保护基团，使式(Xa)或(Xb)化合物：其中R²和PG如上文所定义，转化为式(XIIa)或(XIIb)化合物其中R²如上文所定义，然后根据所述方法的变通方法转化为式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式；也可以改变上述A)项下个别反应步骤的顺序：将A)LO→EF+S[→EC]→Alk-R¹→DR或EC+C→产物/异构体形式改变为：B)LO→EF+S[→EC]→DR或EC+C→Alk-R¹→产物/异构体形式，或C)LO→DR或EC+C→EF+S→[EC]→Alk-R¹→产物/异构体形式，或D)LO→EF+S→[EC]→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→Alk-R¹→产物异构体形式，或E)LO→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→EF+S→[EC]→Alk-R¹→产物/异构体形式。