[发明专利]环丙基取代的噁唑烷酮抗生素及其衍生物

摘要

本发明涉及具有环丙基部分的新型噁唑烷酮，其可有效对抗需氧和厌氧病原体如多重耐药性葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)和肠道球菌(enterococci)、类杆菌(Bacteroides spp.)、梭状芽孢杆菌(Clostridia spp.)以及耐酸生物体如结核菌分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他分枝杆菌。化合物由结构式(I)及其对映异构体、非对映异构体、或可药用盐或酯表示。

主权项

1.本发明涉及下式I的化合物：其对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐、水合物或前药，其中：R₁和R₂独立地表示：vi)氢；vii)(CH₂)nNR₅R₆；viii)CR₇R₈R₉、C(R)₂OR₁₄、CH₂NHR₁₄；ix)C(＝O)R₁₃、C(＝NOH)H、C(＝NOR₁₃)H、C(＝NOR₁₃)R₁₃、C(＝NOH)R₁₃、C(＝O)N(R₁₃)₂、C(＝NOH)N(R₁₃)₂、NHC(＝X₁)N(R₁₃)₂、(C＝NH)R₇、N(R₁₃)C(＝X₁)N(R₁₃)₂、COOR₁₃、SO₂R₁₄、N(R₁₃)SO₂R₁₄、N(R₁₃)COR₁₄；x)(C_1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)₂、(CH₂)pOH、C(＝O)CHR₁₃、C(＝NR₁₃)R₁₃、NR₁₀C(＝X₁)R₁₃；或vi)选择性地被1-3个R₇基团取代的C_5-10杂环，其可通过碳原子或杂原子连接；R_1a表示(CH₂)_nNR₅R₆、CR₇R₈R₉、C(R)₂OR₁₄、CH₂NHR₁₄、C(＝O)R₁₃、C(＝NOH)H、C(＝NOR₁₃)H、C(＝NOR₁₃)R₁₃、C(＝NOH)R₁₃、C(＝O)N(R₁₃)₂、C(＝NOH)N(R₁₃)₂、NHC(＝X₁)N(R₁₃)₂、(C＝NH)R₇、N(R₁₃)C(＝X₁)N(R₁₃)₂、COOR₁₃、SO₂R₁₄、N(R₁₃)SO₂R₁₄、N(R₁₃)COR₁₄、(C_1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)₂、(CH₂)_pOH、C(＝O)CHR₁₃、C(＝NR₁₃)R₁₃、NR₁₀C(＝X₁)R₁₃；或选择性地被1-3个R₇基团取代的C_5-10杂环，其可通过碳原子或杂原子连接；X选自以下基团的组中：和Z表示(O)_n、H、OH、或卤素；A表示C(当---存在时，条件是Z＝(O)_n和n＝0)、C(当---不存在时，条件是Z为H、OH或卤素)、或N(当---不存在时和Z＝(O)_n和n＝1)；---表示键；表示芳基或杂芳基、杂环、杂环基或杂环的，条件是在杂芳基、杂环、杂环基或杂环的情况中，环丙基不与环上的氮原子连接；Rx表示氢或C_1-6烷基；R₃表示：i)NR₁₃(C＝X₂)R₁₂，ii)NR₁₃(C＝X₁)R₁₂，iii)NR₁₃SO₂R₁₄，iv)N(R₁₃)杂芳基，v)NR₁₃(CHR₁₃)_0-4芳基，vi)NR₁₃(CHR₁₃)_0-4杂芳基，vii)S(CHR₁₃)_0-4芳基，viii)S(CHR₁₃)_0-4杂芳基，ix)O(CHR₁₃)_0-4芳基，x)O(CHR₁₃)_0-4杂芳基，xi)NOH(C＝X₁)R₁₂，xii)-OC＝N(OCO芳基)C_1-6烷基，xiii)-OC＝N(OH)C_1-6烷基，xiv)可通过碳原子或杂原子连接的C_5-10杂芳基；所述芳基和杂芳基选择性地被1-3个R₇基团取代；R₄、R_4a、R_4b、和R_4c独立地表示：v)氢，vi)卤素，vii)C_1-6烷氧基，或viii)C_1-6烷基，r和s独立地为1-3，条件是当(R_4a)_s和(R₄)_r或(R_4b)和(R_4c)_s连接于Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；R₅和R₆独立地表示：xiii)氢；xiv)选择性地被1-3个基团取代的C_1-6烷基，所述取代基团选自卤素、CN、OH、C_1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基亚硫酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、C_1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基，所述苯基和吡啶选择性地被1-3个卤素、CN、OH、CF₃、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；xv)选择性地被1-3个基团取代的C_1-6酰基，所述取代基团选自卤素、OH、SH、C_1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_1-6羟基酰氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶选择性地被1-3个卤代、OH、CN、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、CF₃或C_1-6烷基取代；xvi)选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C_1-6酰氧基、或苯基取代的C_1-6烷基磺酰基；所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、CF₃或C_1-6烷基取代；xvii)选择性地被1-3个卤素、C_1-6烷氧基、OH或C_1-6烷基取代的芳基磺酰基；xviii)选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、或苯基取代的C_1-6烷氧基羰基，所述苯基选择性地被1-3个卤代、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、CF₃或C_1-6烷基取代；xix)氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基或C_1-6二烷基氨基羰基，所述烷基选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基或苯基取代；xx)选择性地被1-3个卤素、OH、CN、氨基、C_1-6酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或C_1-6烷基取代的五到六元杂环，所述烷基选择性地被1-3个卤素、或C_1-6烷氧基取代；xxi)选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基或CN取代的C_3-6环烷基羰基；xxii)选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、CF₃、C_1-6烷酰基、氨基或C_1-6酰基氨基取代的苯甲酰基；xxiii)选择性地被1-3个C_1-6烷基取代的吡咯基羰基；xxiv)C_1-2酰基氧基乙酰基，其中酰基选择性地被氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、4-吗啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(缩水甘油基氨基)苯基取代；或R₅和R₆与任何间隔原子一起可形成包含碳原子和1-2个独立选自O、S、SO、SO₂、N、或NR₈的杂原子的3到7元杂环；R₇表示：iii)氢、卤素、CN、CO₂R、CON(R)₂、CHO、(CH₂)_0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、烯基、羟基C_1-6烷基、(CH₂)_1-3NHC(O)C_1-6烷基、(CH₂)_0-3N(C_1-6烷基)₂，iv)(CH₂)_n氨基、(CH₂)_nC_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、羟基氨基或C_1-2烷氧基氨基，它们都选择性地在氮上被C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基选择性地被1-2个卤素或OH取代；R₈和R₉独立地表示：iv)H、CN；v)选择性地被1-3个卤素、CN、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、或氨基取代的C_1-6烷基；vi)选择性地被1-3个卤素、OH、C_1-6烷氧基取代的苯基；或R₇和R₈一起可形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO₂、NH、和NR₈的杂原子中断的3-7元碳环；X₁表示O、S或NR₁₃、NCN、NCO₂R₁₆、或NSO₂R₁₄；X₂表示O、S、NH或NSO₂R₁₄；R₁₀表示氢、C_1-6烷基或CO₂R₁₅；R₁₂表示氢、C_1-6烷基、NH₂、OR、CHF₂、CHCl₂、CR₂C1、(CH₂)nSR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nSO₂R、(CH₂)_nS(O)R、C_1-6烷基氨基、C_5-10杂芳基或C_1-6二烷基氨基，其中所述烷基可被1-3个卤代、CN、OH或C_1-6烷氧基取代，所述杂芳基选择性地被1-3个R₇基团取代；每个R₁₃独立地表示氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基、NR₅R₆、SR₈、S(O)R₈、S(O)₂R₈、CN、OH、C_1-6烷基S(O)R、C_1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C_1-6酰基、选择性地被1-4个选自O、S、SO、SO₂、NH和NR₈的杂原子中断的C_3-7元碳环，其中所述C_1-6烷基、芳基或C_1-6酰基可独立地被0-3个卤素、羟基、N(R)₂、CO₂R、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、或C_1-6烷氧基取代；当两个R₁₃基团与相同的原子或两个相邻原子连接时，它们可一起形成选择性地被1-2个选自O、S、SO、SO₂、NH、和NR₈的杂原子中断的3-7元碳环；R表示氢或C_1-6烷基；R₁₄表示氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、五到六元杂环或苯基，所述苯基和杂环选择性地被1-3个卤代、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基氨基、或C_1-6烷基、羟基和/或氨基取代，所述氨基和羟基选择性地用氨基保护基或羟基保护基保护；R₁₅为C_1-6烷基或苄基，所述苄基选择性地被1-3个卤代、OH、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、或C_1-6烷基取代；R₁₆为氢、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基，所述杂芳基和芳基选择性地被1-3个R₇基团取代；p表示0-2；和n表示0-1。