[发明专利]前列腺素激动剂及其治疗骨疾病的用途

摘要

本发明涉及前列腺素激动剂，用这些前列腺素激动剂的方法，含这些前列腺素激动剂的药物组合物以及含这些前列腺素激动剂的试剂盒。这些前列腺素激动剂用于治疗包括骨质疏松的骨疾病。

主权项

1.式I的化合物、其前药以及所述化合物及前药的药用盐，式I其中A是SO₂或CO；G是Ar、Ar¹-V-Ar²、Ar-(C₁-C₆)亚烷基、Ar-CONH-(C₁-C₆)亚烷基、R¹R²-氨基、氧(C₁-C₆)亚烷基、被Ar取代的氨基、或被Ar(C₁-C₄)亚烷基及R¹¹取代的氨基，其中R¹¹是H或(C₁-C₈)烷基，R¹和R²可以分别并独立地选自H和(C₁-C₈)烷基，或者R¹和R²与氨基的氮原子一起形成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基选择性地含有氧原子并独立地被最多两个氧代基团、羟基、(C₁-C₄)烷基、氟或氯选择性地单、二或三取代；B是N或CH；Q是-(C₂-C₆)亚烷基-W-(C₁-C₃)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₄-C₈)亚烷基-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-X-(C₁-C₅)亚烷基-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₅)亚烷基-X-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₃)亚烷基-X-(C₁-C₃)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₂-C₄)亚烷基-W-X-(C₀-C₃)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₀-C₄)亚烷基-X-W-(C₁-C₃)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₂-C₅)亚烷基-W-X-W-(C₁-C₃)亚烷基-，其中出现两次的W彼此独立，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₄)亚烷基-亚乙烯基-(C₁-C₄)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₄)亚烷基-亚乙烯基-(C₀-C₂)亚烷基-X-(C₀-C₅)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₄)亚烷基-亚乙烯基-(C₀-C₂)亚烷基-X-W-(C₁-C₃)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，-(C₁-C₄)亚烷基-亚乙炔基-(C₁-C₄)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基，或-(C₁-C₄)亚烷基-亚乙炔基-X-(C₀-C₃)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C₁-C₄)烷基；Z是羧基、(C₁-C₆)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C₁-C₄)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯基磺酰基氨基甲酰基；K是价键、(C₁-C₉)亚烷基、硫代(C₁-C₄)亚烷基、(C₁-C₄)亚烷基硫代(C₁-C₄)亚烷基、(C₁-C₄)亚烷基氧(C₁-C₄)亚烷基或氧(C₁-C₄)亚烷基，所述(C₁-C₉)亚烷基选择性地单不饱和，且其中当K不是价键时，K选择性地被单、二或三取代，取代基独立地是氯、氟、羟基或甲基；M是-Ar³、-Ar⁴-V¹-Ar⁵、-Ar⁴-S-Ar⁵、-Ar⁴-SO-Ar⁵、-Ar⁴-SO²-Ar⁵或-Ar⁴-O-Ar⁵；Ar是部分饱和或全不饱和的五至八元环，其中选择性地含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由两个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的双环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的三环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全饱和的环、双环或三环选择性含有一个或两个在碳原子上取代的氧代基团，或一个或两个在硫原子上取代的氧代基团；或Ar是完全饱和的五至七元环，其中含有一个或两个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子；Ar¹和Ar²彼此独立地是部分饱和，完全饱和或全不饱和的五至八元环，其中选择性地含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由两个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的双环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的三环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全饱和的环、双环或三环选择性含有一个或两个在碳原子上取代的氧代基团，或一个或两个在硫原子上取代的氧代基团；所述Ar、Ar¹和Ar²部分，如果是单环则在一个环的碳原子或氮原子上选择性取代，如果是双环则在一个或两个环的碳原子或氮原子上选择性取代，如果是三环则在一个、两个或三个环的碳原子或氮原子上选择性取代，每部分取代基不超过3个，取代基独立地选自R³、R⁴和R⁵，其中R³、R⁴和R⁵独立地是羟基、硝基、卤素、羧基、(C₁-C₇)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧羰基、(C₁-C₇)烷基、(C₂-C₇)链烯基、(C₂-C₇)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷酰基、甲酰基、(C₁-C₈)烷酰基、(C₁-C₆)烷酰基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₄)烷酰基氨基、(C₁-C₄)烷氧羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C₁-C₄)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₆)烷基亚硫酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基亚磺酰基；Ar³、Ar⁴和Ar⁵彼此独立地是部分饱和，完全饱和或全不饱和的五至八元环，其中选择性地含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由两个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的双环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的三环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全饱和的环、双环或三环选择性含有一个或两个在碳原子上取代的氧代基团，或一个或两个在硫原子上取代的氧代基团；所述Ar³、Ar⁴和Ar⁵部分，如果是单环则在一个环的碳原子或氮原子上选择性取代，如果是双环则在一个或两个环的碳原子或氮原子上选择性取代，如果是三环则在一个、两个或三个环的碳原子或氮原子上选择性取代，每部分取代基不超过3个，取代基独立地选自R³¹、R⁴¹和R⁵¹，其中R³¹、R⁴¹和R⁵¹独立地是羟基、硝基、卤素、羧基、(C₁-C₇)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧羰基、(C₁-C₇)烷基、(C₂-C₇)链烯基、(C₂-C₇)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷酰基、甲酰基、(C₁-C₈)烷酰基、(C₁-C₆)烷酰基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₄)烷酰基氨基、(C₁-C₄)烷氧羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C₁-C₄)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₆)烷基亚硫酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基亚磺酰基；W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C₁-C₄)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰基氨基、N-(C₁-C₄)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C₁-C₄)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C₁-C₄)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C₁-C₄)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氧基或-单-N-(C₁-C₄)亚烷基氨基甲酰基氧基，其中所述W烷基在碳原子上选择性被一个至三个氟原子取代；X是五或六元芳环，其中选择性含有一或两个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、氮原子和硫原子；所述环选择性单、二或三取代，取代基独立地选自卤素、(C₁-C₃)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C₁-C₄)烷氧基或氨基甲酰基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R³¹、R⁴¹和R⁵¹，当含有烷基、亚烷基、亚链烯基或亚炔基部分时，在碳原子上选择性被卤素或羟基独立地单、二或三取代；且V和V¹彼此独立地为价键、硫代(C₁-C₄)亚烷基、(C₁-C₄)亚烷基硫基、(C₁-C₄)亚烷基氧基、氧基(C₁-C₄)亚烷基或(C₁-C₃)亚烷基，它们选择性被羟基或氟独立地单或二取代；其条件是：a.当K是(C₂-C₄)亚烷基而M是Ar³且Ar³是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，所述(C₅-C₈)环烷基取代基不在带有羟基的位置取代；及b.当K是价键；G是苯基、苯甲基、取代的苯基或取代的苯甲基；Q是(C₃-C₈)亚烷基；而M是Ar³或Ar⁴-Ar⁵时，A是磺酰基。