[发明专利]用作蛋白酶抑制剂的胺衍生物

摘要

本发明涉及新的烃酰基取代的杂环衍生物,其是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂;所述化合物的可药用盐和N－氧化物;它们作为治疗剂的用途,及其制备方法;按照式(I),其中,A包含一个含5－6个环原子的杂单环或含8－14个环原子的稠合杂多环,其中,每个环包含5－7个环原子,X1为环碳原子,每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子,条件为(i)至少一个环原子为杂原子;(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时,含A的环原子中不超过2个为杂原子;n为0、1、2或3;X1为=C－或－CH－;X2为键或式(a)或(b)的二价基团;R1－R8如说明书中定义。

主权项

1.一种式(I)的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐，其中：A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；和(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，包含A的环原子中不超过2个为杂原子；n为0、1、2或3；X1为＝C-或-CH-；X2为键或式(a)或(b)的二价基团：其中：X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14-、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、卤素、(C1-6)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、 -X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被下述基团：-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25取代，其中，X5如上述定义，R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；R2为氢或(C1-6)烃基；R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；但排除选自下述的化合物：((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，{1-[1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，[(S)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-{1-[1-(2-三甲基硅烃基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲酰氧基}-丁基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸苄酯；{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸苄酯，((S)-1-{(S)-1-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-甲酰氧基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-吡啶-3-基-丁酸乙酯，4-呋喃-2-基-4-氧代-3-{[1-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-丁酸乙酯，3-(2-甲基-丙酰基氨基)-4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯，4-氧代-4-噻吩-2-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，4-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-丁酸乙酯，3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯，4-氧代-4-噻吩-3-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，3-{[1-(3，4-二氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，4-氟-N-[1-(1-噻吩-3-基-甲酰氧基)-丙基]-苯甲酰胺，4-{[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-5-氧代-5-噻吩-3-基-戊酸乙酯，和3-{[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲基-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯。