[发明专利]α－卤代酮、α－卤代醇和环氧化物的制备方法

说明书

                         技术领域

本发明涉及用α-卤代酸从羧酸衍生物或酯制备α-卤代酮的方法、经还原以上制得的α-卤代酮制备α-卤代醇的方法以及经还原上述制得的α-卤代醇制备环氧化物的方法。

更具体地说，本发明涉及由氨基酸衍生物或氨基酸酯制备氨基卤代酮、氨基卤代醇和氨基环氧化物的技术以及由相应光学活性的氨基被保护的苯基丙氨酸酯制备光学活性的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的技术。由光学活性的苯基丙氨酸酯制得的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物是重要的制药中间体化合物。

                         背景技术

已知如下制备氨基卤代酮的方法：

(1)一种制备氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，然后用盐酸处理该酮(Siegfried Fittkau等，Journal fur Praktische Chemie，529，1986)。

(2)一种生产氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，以及用金属氯化物处理该酮(Japanese Kokai Publication Hei-5-117169)。

(3)一种生产氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括使氨基被保护的氨基酸酯与卤代甲基锂反应(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，969，1994)。

作为氨基卤代醇和氨基环氧化物的生产技术，如下的方法是已知的：

(4)一种用还原剂(如硼氢化钠)将一般由上述方法(1)和(2)制得的α-氯代酮还原成α-卤代醇的方法和一种用碱进一步处理所述的α-卤代醇产生相应的环氧化物的方法(Tetrahedron，50，6333，1994；J.Medic.Chem.，37，1758，1994；J.Medic.Chem.，34，1221，1991)。

(5)一种使锍内盐作用于氨基被保护的氨基醛产生环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，30，5425，1989；J.Org.Chem.，50，4615，1985)。

(6)一种使过酸作用于氨基被保护的烯丙基胺衍生物合成环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，35，4939，1994)。

(7)一种将卤代甲基锂作用于氨基被保护的α-氨基醛产生氨基环氧化物的方法(WO93/23388)。

作为工业方法，使用爆炸性重氮甲烷的方法(1)和(2)是不能令人满意的。方法(3)难于在工业规模上实施，部分原因是反应温度必须低于-70℃，另一部分原因是这种方法只适用于二苄基用作氨基保护基团的特殊情况。

另外，将氯代酮还原成氯代醇的方法(4)在工业应用时也并非没有问题的，因为还没有建立氯代酮的工业生产方法。就环氧化物的生产而言，方法(5)、(6)和(7)的缺点在于：优先生成苏型环氧化物，而且如果不用特殊的氨基保护基团，不能得到赤型环氧化物。

                         发明的概述

在上述情况下，本发明提供一些工业规模上有效生产α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法。

考虑到开发将羧酸衍生物转化成α-氯代酮的有效工业方法应能最终形成生产相应氯代醇和环氧化物的有效工业规模方法，本发明人做了大量的工作，并发现使由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐与羧酸衍生物(特别是羧酸酯)反应，可以经原位脱羧安全地一步得到目标α-卤代酮。他们还发现，这种方法可被成功地用于将光学活性的α-氨基酸衍生物(特别是光学活性的α-氨基酸酯)转化成相应的光学活性α-卤代酮。

本发明人还开发了通过将所述的α-卤代酮还原成α-卤代醇，再还原成环氧化物而由α-氨基衍生物(特别是α-氨基酸酯衍生物)生产光学活性卤代醇和环氧化物的2步法或3步法。基于上述发现开发了本发明。

因此，本发明的目的在于提供一种通式(3)的α-卤代酮的生产方法(式中R¹代表烷基、芳烷基或芳基；R²代表氢、烷基、芳烷基或芳基；X代表卤素)，这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物

              R¹COA    (1)(式中R¹的定义同上，A代表离去基团)或通式(4)的羧酸酯