[发明专利]药用化合物

说明书

本发明是关于N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲类和硫脲类化合物、含有这些化合物的组合物以及它们的应用方法。

5-脂氧合酶（5-LO）催化花生四烯酸转变为白三烯生化合成的第一步。白三烯与许多非常重要的生物活性有关。许多疾病如气喘、局部缺血、关节炎、牛皮癣、变态反应疾病、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和炎性肠病（IBD）都与作为重要介质的白三烯有关。

人们尽了相当大的努力，其目的在于用白三烯拮抗剂或者通过控制白三烯生物合成来控制白三烯。一般来讲，以控制白三烯生物合成为目标的研究工作其目的在于发现5-LO的抑制剂，尤其是5-LO特效抑制剂。

在英国专利申请GB2，196，629中公开了作为抗白三烯剂的某些环取代-N-羟基-N-取代苯甲酰胺和肉桂酰胺类化合物。环取代基可以是式（Ra）（Rb）C＝CH-基团，其中（Ra）（Rb）C＝是含有3～19个碳原子的不饱和脂肪烃烯;式R₃-C≡C-基团，其中R₃是氢原子、含有1～18个碳原子的饱和或不饱和的脂肪烃基;或式R₄-S-基团，其中R₄是含有1～20个碳原子的脂肪烃基。N-取代基可以是C_1～6烷基、C_3～7环烷基、或取代或未取代的芳基。

在欧洲专利申请0196184中公开了某些芳基化合物，其中包括某些肉桂异羟肟酸类似物。在实施例81～91中还包括某些N-芳基-N-羟基脲类化合物。

在欧洲专利申请0，292，699中公开了某些以脲为基础的抑制脂氧合酶的化合物。所述脲包括某些N-羟基-N-（（苯基或萘基或噻吩基）烷基）脲。

在WO90/12008中公开了作为5-和12-脂氧合酶抑制剂的某些未取代和取代的苯基、萘基和噻吩基N-羟基脲。许多上述衍生物的制备方法及生物活性已经公开。

本发明涉及这样一种发现，即N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲和硫脲是有效的5-LO抑制剂，其中所述的2位取代基是烃硫基或烃氧基，并且烃基有1个或多个不饱和键。以下定义的本发明化合物是十分有效的5-LO抑制剂，并具有有用的预防和治疗作用。本发明化合物及它们的药学上适用的盐具有特别高的效力。

因此，本发明的主要目的是提供新的N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲类和硫脲类化合物，它们是有效的选择性的5-LO抑制剂，可用于治疗气喘和变态反应疾病、炎性肠病、局部缺血、牛皮癣、休克、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和关节炎。

本发明的另一目的是提供治疗上述病患的治疗组合物。

本发明的又一目的是提供治疗上述病患的方法。

熟悉本技术领域的专业人员可以从下面的叙述和权利要求书中明白本发明的其他目的、特点和优点。

本发明提供了具有下式的新的N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲和硫脲及其药学上适用的盐，

其中X为氧或硫;

Y为氧或硫;

R¹为氢、C_1～4烷基或C_3～8环烷基;

R²为氢或甲基;

R⁴为氢或卤素;

n为1或2;

R³为C_2～12链烯基、C_3～12链二烯基、C_4～12链三烯基、C_2～12炔基、C_4～12烯炔基、C_3～8环烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基或未取代或取代的苯乙炔基，其中苯乙烯基和苯乙炔基的苯基环可以由1、2或3个相同或不同的卤素、羟基C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。

除了式Ⅰ化合物外，本发明还提供了含有式Ⅰ化合物及其药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明也提供了治疗哺乳类动物气喘、变态反应疾病、炎性肠病、牛皮癣、局部出血、休克、ARDS和关节炎的方法，该方法包括给上述需要治疗的哺乳类动物服用有效量的式Ⅰ化合物。

术语“烷基”（本身或作为其他取代基一部分）意指有指定数目碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。