[发明专利]一种Sparsentan中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种Sparsentan中间体的合成方法，其技术方案要点是：包括以下步骤：通过化合物RS‑5先与甲基磺酰氯反应，然后在碳酸铯条件下，与另一原料反应得到化合物RS‑7。本发明通过化合物RS‑5先与甲基磺酰氯反应，然后在碳酸铯条件下，与另一原料反应得到化合物RS‑7，这样就避免了原专利Appel反应副产物三苯氧磷难处理的问题，而且与另一原料反应无需使用氢化钠，采用更加安全的碳酸铯。为RS‑7工业化生产提供了极大的便利。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，特别涉及一种Sparsentan中间体的合成方法。

背景技术

RE-021(Sparsentan)是一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，这是一种新型药物，可双重阻断内皮素A型(ETA)和血管紧张素II 1型(AT1)受体。临床前数据表明，在多种罕见的慢性肾脏疾病中，阻断内皮素A型(ETA)和血管紧张素II 1型(AT1)通路，可减少蛋白尿，保护足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增殖。

RE-021中间体的合成通常采用下面的方式：

上述反应中，化合物RS-5与四溴化碳在三苯基膦条件下，生成溴化物RS-6a，再与另一原料在氢化钠作用下生成化合物RS-7。本人在重复实验过程中，发现两步反应对水分敏感，溶剂含水量要求高，同时副产物三苯氧磷很难分离，对产物的纯度有很大的影响，需要改进。

发明内容

针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种Sparsentan中间体的合成方法，以解决背景技术中提到的问题。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种Sparsentan中间体的合成方法，包括以下步骤：通过化合物RS-5先与甲基磺酰氯反应，然后在碳酸铯条件下，与另一原料反应得到化合物RS-7，反应方程式为：

较佳的，具体包括方法一和方法二，所述方法一具体包括以下步骤：

第一步：在1000ml三口烧瓶中加入0.1mol的化合物RS-5共50.4g，0.3mol的三乙胺共30.3g，和400ml二氯甲烷，在室温搅拌15分钟后，加冰盐浴降温8-12℃，开始滴加0.15mol的甲基磺酰氯共17.2g，控温10-25℃，滴加完成体系不再升温后撤去冰盐浴，升至室温反应16-20小时，TLC监控反应完成，再次冰盐浴降温至0℃，加入质量分数3％的300ml碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，分液，水层用DCM萃取1-2次，合并有机层，饱和盐水洗涤1次，有机层加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩得到纯度95.2％、收率93.0％的油状物53.8g；

第二步：在1000ml三口烧瓶中加入0.13mol的2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮共25.6g，加入0.26mol的碳酸铯86.0g，加入THF共300ml，升温至45℃，搅拌1小时，滴加含0.088mol化合物RS-6的THF溶液，控温40-45℃，滴加完成后升至66℃回流，回流反应14-18小时，取样HPLC监控，反应完成，冷却至室温，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩至干，得到油状物粗品70g，溶于420mlDCM中，加入400ml碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟，分液，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到纯度93.8％、收率85.5％的油状物51.3g。

较佳的，所述方法二具体包括以下步骤：