[发明专利]一种Sparsentan中间体的合成方法

权利要求书

1.一种Sparsentan中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：通过化合物RS-5先与甲基磺酰氯反应，然后在碳酸铯条件下，与另一原料反应得到化合物RS-7，反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的一种Sparsentan中间体的合成方法，其特征在于：具体包括方法一和方法二，所述方法一具体包括以下步骤：

第一步：在1000ml三口烧瓶中加入0.1mol的化合物RS-5共50.4g，0.3mol的三乙胺共30.3g，和400ml二氯甲烷，在室温搅拌15分钟后，加冰盐浴降温8-12℃，开始滴加0.15mol的甲基磺酰氯共17.2g，控温10-25℃，滴加完成体系不再升温后撤去冰盐浴，升至室温反应16-20小时，TLC监控反应完成，再次冰盐浴降温至0℃，加入质量分数3％的300ml碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，分液，水层用DCM萃取1-2次，合并有机层，饱和盐水洗涤1次，有机层加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩得到纯度95.2％、收率93.0％的油状物53.8g；

第二步：在1000ml三口烧瓶中加入0.13mol的2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮共25.6g，加入0.26mol的碳酸铯86.0g，加入THF共300ml，升温至45℃，搅拌1小时，滴加含0.088mol化合物RS-6的THF溶液，控温40-45℃，滴加完成后升至66℃回流，回流反应14-18小时，取样HPLC监控，反应完成，冷却至室温，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩至干，得到油状物粗品70g，溶于420mlDCM中，加入400ml碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟，分液，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到纯度93.8％、收率85.5％的油状物51.3g。

3.根据权利要求2所述的一种Sparsentan中间体的合成方法，其特征在于：所述方法二具体包括以下步骤：

第一步：在50L反应釜中加入3.96mol化合物RS-5共2.0kg、11.89mol三乙胺共1.2kg，16L二氯甲烷，室温搅拌15分钟后，加冰盐浴降温8-12℃，开始滴加5.95mol甲基磺酰氯共680.8g，控温10-25℃，滴加完成体系不再升温后撤去冰盐浴，升至室温反应16-20小时，TLC监控反应完成，再次冰盐浴降温至0℃，加入12L质量分数3％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，分液，水层用DCM萃取1-2次，合并有机层，饱和盐水洗涤1次，有机层加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩得到纯度94.6％、收率92.4％的油状物2.12kg；

第二步：在50L反应釜中加入5.18mol的2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮共1kg，加入10.37mol的碳酸铯3.38kg，加入THF共12L，升温至45℃，搅拌1小时，滴加含3.46mol化合物RS-6的THF溶液，控温40-45℃，滴加完成后升至66℃回流，回流反应14-18小时，取样HPLC监控，反应完成，冷却至室温，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩至干，得到油状物粗品2.7kg，溶于16.2LDCM中，加入15L质量分数10％的碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分液，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到纯度93.2％、收率84.6％的油状物1.99kg。

4.根据权利要求3所述的一种Sparsentan中间体的合成方法，其特征在于：所述方法一中的第一步中：在1000ml三口烧瓶中加入0.1mol的化合物RS-5共50.4g，0.3mol的三乙胺共30.3g，和400ml二氯甲烷，在室温搅拌15分钟后，加冰盐浴降温10℃；所述方法二中的第一步中：在50L反应釜中加入3.96mol化合物RS-5共2.0kg、11.89mol三乙胺共1.2kg，16L二氯甲烷，室温搅拌15分钟后，加冰盐浴降温10℃。