[发明专利]一种阿昔替尼杂质M的合成方法

说明书

本发明属于药物合成应用技术领域，具体涉及一种阿昔替尼杂质M的合成方法。本方法以SM‑1(E型)和2‑乙炔基吡啶为原料，制备得到E构型的固态阿昔替尼杂质M。本方法操作简便，制得的杂质M收率高、纯度好、易于分离，为阿昔替尼的质量研究提供基础。

技术领域

本发明属于药物合成应用技术领域，具体涉及一种阿昔替尼杂质M的合成方法。

背景技术

阿昔替尼(Axitinib)，化学名称N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，由美国辉瑞公司研发，于2012年1月在美国获得FDA的批准。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。阿昔替尼，其分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.47，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

6-硝基-1,3-双((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑(杂质M)是阿昔替尼中间体(E)-6-硝基-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体I)制备过程中产生的杂质。药物纯度是由药物有效活性成分的含量决定的，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中引进或产生的药物有效成分以外的其他化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)是十分重要的工作。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定阿昔替尼杂质的制备方法，提供合格的对照品，能够对阿昔替尼的质量控制起到积极的作用。

药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。而目前杂质M的合成制备研究尚未见报道，因此，探究一种阿昔替尼杂质M的合成方法对杂质标准品的制备以及阿昔替尼产品的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种阿昔替尼杂质M的合成方法，得到的对应杂质可为阿昔替尼的质量控制提供合格的对照品。

本发明的具体技术方案如下：

一种阿昔替尼杂质M的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以SM-1为起始原料，与2-乙炔基吡啶反应，制得杂质M，反应式如下：

优选地，所述阿昔替尼杂质M的合成方法，具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将SM-1、2-乙炔基吡啶和催化剂加入反应溶剂中，控温反应至反应结束，制得杂质M。

优选地，所述催化剂选自硝酸银、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种，优选硝酸银。

优选地，所述反应溶剂选自DMSO、DMF中的一种，优选DMSO。

优选地，所述控温温度为120～150℃，优选130～135℃。

优选地，所述2-乙炔基吡啶与SM-1的投料摩尔比为1:1.5～4，优选1:2。

优选地，所述2-乙炔基吡啶与催化剂的投料摩尔比为1:0.025～0.1，优选1：0.05。

所述惰性气体为氮气、氩气中的一种。