[发明专利]一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法

权利要求书

1.一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐的合成方法，其特征在于，反应式如下：

按照如下的步骤进行：

步骤一：使用式Ⅰ化合物为起始原料，反应得到中间体式Ⅱ化合物；

步骤二：中间体式Ⅱ化合物在碱性条件下发生消除反应生成中间体式Ⅲ化合物；

步骤三：中间体式Ⅲ化合物反应成酯得到中间体式IV化合物，即N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯；

步骤四：中间体式Ⅳ化合物反应得到中间体式Ⅴ化合物，即N-保护(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；

步骤五：中间体式Ⅴ化合物脱氨基保护及成盐反应得到式Ⅵ化合物，即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐；所述氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物盐为式Ⅵ化合物；

R₁选自氨基保护基；

R₂选自氟、氯、溴、碘或取代的磺酰基，所述取代的磺酰基选自C_1-6烃基取代的磺酰基、苯磺酰基，所述苯磺酰基的苯环可被1-3个C_1-6烃基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基所取代；

R₃选自C_1-10直链或支链烃基、C_3-10环烃基、C_6-10芳基或杂芳基，所述C_1-10直链或支链烃基可被1-3个卤素原子或C_3-6环烃基、苯基、甲基苯基、乙基苯基取代，所述C_3-10环烃基、C_6-10芳基或杂芳基可被1-3个C_1-6烃基、烷氧基、卤素或硝基所取代。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

R₁选自Boc、Cbz、Bn、Bz、Fmoc、Alloc、Teoc、Ts、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Pht，优选Boc、Cbz、Bn；

R₂选自甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、2,6-二氯苯磺酰基、2,4,6-三氯苯磺酰基、4-溴-2-氯苯磺酰基、2,3-二氯苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、3,5-二氯苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、2,4,5-三氯苯磺酰基、2,4-二氯苯磺酰基、3,4-二氯苯甲基磺酰基、5-氯-2,4-二氟苯磺酰基、4-氯-3-硝基苯磺酰基、3-溴苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-溴-3-氟苯磺酰基、4-溴-2-氟苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、3-硝基苯磺酰基，优选为对甲基苯磺酰基、甲磺酰基；

R₃选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、环己基、苯基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-吡啶甲基、β,β,β-三氯乙基、β-甲基-硫代乙基、β-对甲苯磺酰乙基、β-对硝基苯基硫代乙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、炔丙基，优选甲基、乙基。

3.据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤一的反应溶剂为水，式I化合物直接和反应试剂反应；或者所述步骤一的反应溶剂为有机溶剂，式I化合物先用新戊酰氯保护羧基，之后再与反应试剂反应，新戊酰基后处理过程中水解除去。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应溶剂为水时，所述步骤一反应完成后，通过酸化处理，过滤，干燥后即得到式II化合物；反应溶剂为有机溶剂时，需进行酸解，萃取。