[发明专利]一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用

说明书

提供了一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用。本发明的拉考沙胺药物组合物其溶出同时满足在1小时内溶出不超过40％，6小时内溶出20％～70％，24小时内溶出不低于65％的所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐。本发明制备的拉考沙胺药物组合物具有良好的缓释性能，体外溶出过程中片形尺寸可迅速膨大，膨大后具备良好的刚性和弹性，具有显著的胃内滞留效果，24小时累积释放度可达80％以上。本发明的制备工艺显著改善了原料药流动性不佳，堆密度过低所导致的压片过程中填充困难、片重不稳等问题，工艺稳定，工艺参数可调可控，有利于本品的生产放大，市场化前景好。

本申请要求享有2021年3月17日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110286177.2，名称为“一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用”的中国发明专利在先申请的优先权权益。上述在先申请的全文通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用，属于药物制剂领域。

背景技术

拉考沙胺(Lacosamide)化学名为(2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide，分子式为C₁₃H₁₈N₂O₃，分子量为250.29400。拉考沙胺适用于四岁及以上局限性癫痫患者的治疗，也可作为辅助药物，用于治疗四岁及以上患者的原发性强直-阵挛性癫痫。拉考沙胺为BCS I类药物，水溶性较好，易溶于甲醇或丙酮，微溶于乙腈或乙醇。

拉考沙胺是一种新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点拮抗剂，属于新一类的功能性氨基酸。目前公认拉考沙胺可选择性增强电压门控钠通道(Voltage-GatedSodium Channels，VGSCs)的慢失活，但不影响钠通道快失活。同时，拉考沙胺可能通过与脑衰反应调节蛋白2(Collapsin Response Mediator Protein 2，CRMP-2)交联这一作用途径发挥抗惊厥作用，但该作用机制尚未完全明确。

拉考沙胺整体抗惊厥作用及耐受性良好，但其不良反应在一定程度上限制了给药剂量。在对重症或产生明显耐药性的癫痫患者进行治疗时，大幅增大拉考沙胺的给药剂量可能导致较为严重的不良反应。此外，对于癫痫或神经痛患者而言，每日频繁多次给药对患者的生活造成了不便，且易造成血药浓度不稳定，诱发不良反应。而且，拉考沙胺原料药流动性极差，堆密度小，粉末直接压片存在混合均匀度不佳、压片填充深度过大、下料困难等问题。

因此，亟需开发一种服药频率低、能够提高癫痫患者的顺应性、毒副作用低、治疗效果好、血药浓度稳定性良好的拉考沙胺药物制剂。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供了一种拉考沙胺药物组合物，所述的拉考沙胺药物组合物为24小时缓慢释放药物。优选地，在USP方法(溶出设备第2法，900ml，0.1N盐酸，50rpm和/或溶出设备第2法，900ml，pH4.5的醋酸盐缓冲液，50rpm)条件下，所述的拉考沙胺药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：

A)在1小时内溶出不超过40％(优选不超过35％，进一步优选不超过30％)的药物活性成分；

B)在6小时内溶出20％～70％(包括20％和70％两个点值，优选25％～60％，进一步优选30％～55％)的药物活性成分；

C)在24小时内溶出不低于65％(优选不低于70％，进一步优选不低于80％)的药物活性成分；

其中，所述的药物活性成分选自拉考沙胺、拉考沙胺药学上可接受的配合物、拉考沙胺药学上可接受的盐、拉考沙胺药学上可接受的溶剂化物和拉考沙胺药学上可接受的水合物，优选拉考沙胺或拉考沙胺药学上可接受的盐。

根据本发明的实施方案，所述的拉考沙胺药物组合物的药物活性成分在1小时内溶出不超过30％，在6小时内溶出30％～55％，在24小时内溶出不低于80％。