[发明专利]妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，公开了抗肿瘤药物妥卡替尼的关键中间体7‑羟基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶的制备方法。步骤包括：(1)N‑羟基‑N'‑(4‑羟基吡啶‑2‑基)‑甲酰胺的制备：A.2‑氨基‑4‑羟基吡啶与有机溶剂混合，加入N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛至反应完全；B.加入盐酸羟胺至反应完全；(2)N‑羟基‑N'‑(4‑羟基吡啶‑2‑基)‑甲酰胺与有机溶剂混合，加入三氟乙酸酐，经分子内关环反应生成目标产物。与现有技术相比，本方法原料易得，操作简单，反应条件温和；而且制备过程中不需要引入保护基团，收率有显著提高，可以降低成本，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及有机合成和原料药的制备领域，具体涉及7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备新方法，该化合物可作为抗肿瘤药物妥卡替尼的关键中间体。

背景技术

妥卡替尼，也称为irbinitinib，ARRY-380或ONT-380，商品名为Tukysa，是HER2(人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB-2)的口服抑制剂。由Seattle Genetics开发，并于2020年4月17日获得美国FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌。此外化合物1可以作为其他几类药物的中间体，包括HER2和Erbb的抑制剂(WO2021156180，WO2019241715，WO2019214651，WO2019214634)以及葡萄糖激酶(GKa)激活剂(WO2013086397)，

7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1)可以制备4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(2)，为制备抗肿瘤药物妥卡替尼(tucatinib)的关键中间体，如式I所示：

目前关于化合物1的制备主要包括两种方法，如式II所示：

方法一(WO 2008072634，WO 2019214651)，以苄醇和2-硝基-4-氯吡啶(3)为原料，以THF为溶剂，在强碱NaH的作用下，通过亲核取代得到化合物4-(苄氧基)-2-硝基吡啶(4)，收率～60％；而后在Pd催化下，以LiHMDS作碱用NH₃取代Cl得到化合物5；化合物5依次与DMF-DMA、盐酸羟胺反应得到6，再经三氟乙酸酐或羟胺磺酸反应关环得到化合物7，通过Pd/C催化氢解反应生成化合物1；后3步反应总收率～20％，产品需经柱层析纯化。

方法二(WO 2019214634)，以吡啶-2-甲酸为原料，经4步反应制备得到2-氨基-4-甲氧基吡啶(9)，依次与DMF-DMA、盐酸羟胺反应得到10，再经羟胺磺酸反应关环得到化合物11，通过吡啶盐酸盐高温熔融脱去甲氧基得到化合物1。起始原料9市场价格高，可以通过吡啶-2-甲酸经酯化、氯代、胺化、霍夫曼降解4步制备，总收率33％。

上述两种合成方法的不足之处在于，路线步骤较长，且用到了多个类型的保护基，部分步骤需要柱层析纯化，不适合放大制备。因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。

发明内容

本发明旨在提供一种制备7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的新方法。

本发明技术方案为：

一种有机中间体，7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，其化学结构如式1：

   

上述有机中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1)的合成路线如式III所示，制备方法包括以下步骤：

(1)N-羟基-N'-(4-羟基吡啶-2-基)-甲酰胺的制备：