[发明专利]一种微环境靶向联合细胞靶向肿瘤抑制载体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种微环境靶向联合细胞靶向肿瘤抑制载体及其制备方法和应用，所述靶向肿瘤抑制载体具有核‑壳双层结构，以在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽‑PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细胞表面特异性高表达标志物抗体修饰的药物载体作为内核，所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物。本发明的靶向肿瘤抑制载体可有效避免母体胎盘外其他器官和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内滋养细胞特异性药物的递送和功能调控。

技术领域

本发明涉及生物医学工程领域，具体涉及一种微环境靶向联合细胞靶向肿瘤抑制载体及其制备方法和应用。

背景技术

以往妊娠期间的恶性肿瘤并不常见，但随着近年来平均妊娠年龄的推迟、“二孩”政策的开放，以及辅助生殖技术的发展，妊娠合并恶性肿瘤的发病率逐渐升高。有报道显示，2010～2019年北京市非直接产科因素导致的孕产妇死亡中，恶性肿瘤占7.14％。妊娠合并恶性肿瘤进入孕产妇死亡原因前五位，给母儿安全带来巨大影响【实用妇产科杂志,2021,37(03):178-180.】。在妊娠合并恶性肿瘤中，处理最为棘手的是发病于孕妇胎盘部位的妊娠合并滋养细胞肿瘤。此类肿瘤的病理学特点为，肿瘤发生于胎盘种植部位，为体积大小不一的实体肿瘤，瘤体可局限于子宫，也可突向宫腔呈息肉状，或侵入肌层甚至穿破浆膜，形成转移【实用妇产科杂志,2006(09):548-549.】。该类肿瘤存在于胎盘中，与胎盘组织密不可分，无法采用手术手段进行处理，如果采用药物治疗，往往伤及胎儿导致流产。所以，如果能够实现对胎盘中滋养细胞来源肿瘤细胞的特异性杀伤，将有效控制该类无有效治疗手段疾病的进展。

滋养细胞肿瘤的发生发展与NF-κB通路的过度激活有关，【Sci Rep.2020 Aug 20；10(1):14033；细胞与分子免疫学杂志,2012,28(10):1084-1087.】Bortezomib(PS-341)是一种可逆性和选择性的蛋白酶体抑制剂，具有破坏细胞周期、诱导细胞凋亡以及抑制核因子NF-κB的功能，具有抗癌活性【Blood.2018 Dec 13；132(24):2546-2554；ProteinCell.2018 Sep；9(9):770-784.】。所以，我们期望采用Bortezomib实现对滋养细胞肿瘤的抑制。DEFA1B(Defensin Alpha 1B)是一种与紫杉醇等化疗药反应情况和耐药相关的基因【Onco Targets Ther.2015 Jul 30；8:1915-22.】。并且，对其进行抑制，本身也可以有效抑制TB和TB相关肿瘤的活性。在我们的前期实验中已发现，这两种药物联合治疗滋养细胞肿瘤可以获得较好的抑制效果。所以，如果能够将滋养细胞肿瘤抑制药物递送至胎盘中的病变细胞，就可以预期实现较好的治疗效果。

然而，现有可能具有TB功能调控作用或滋养细胞肿瘤抑制效果的药物均不可避免地在母体各器官分布，并通过胎盘，向胎儿分布。这些药物在TB功能调控的同时，会产生对母体和胎儿的毒性。目前包括急救药品在内的孕妇用药均存在极多的禁忌，孕妇的药物使用和新药开发中首先面临的问题是，需要考虑对药物在母体和胎儿的分布和毒性问题。绝大多数的药物可以通过胎盘，分布进入胎儿侧，影响胎儿发育。因此，目前在体外实验中实现TB的EMT、促血管生成等功能调控的药物，无法真正在保证用药安全的前提下，实现胎盘内TB功能调控。因此，如何避免对母体和胎儿的毒性，实现TB功能调控药物对胎盘中TB的精准递送，是解决TB功能失调所致妊娠合并滋养细胞肿瘤等疾病症状的关键。

目前研究者尝试过的可能促进TB特异性纳米药物递送的手段有2种，一种是通过加大纳米药物粒径，使其不能通过胎膜屏障，滞留于胎盘产生药物递送效果；另一种是针对TB细胞膜标志物，进行抗体修饰纳米载体的特异性递送。