[发明专利]一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法，所述瑞卢戈利中间体杂质具有式VI的结构，该杂质以化合物I为起始物料，经水解、缩合、还原、环合、开环反应制备得到。本发明制备所得的杂质纯度和收率稳定，可用于瑞卢戈利中间体质量控制，从而提升瑞卢戈利原料药质量。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及到一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利（Relugolix）是一种促性腺激素（GnRH）拮抗剂，通过结合并阻断脑垂体前叶中的GnRH受体（GnRHR），来减少GnRH（黄体生成素和促卵泡激素）的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕酮的分泌，最终达到有效缩小子宫肌瘤的的作用。 除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等适应症的临床III期试验。

瑞卢戈利的结构式如下：

目前，在已经公开的文献中几乎没有报道有关瑞卢戈利及其中间体杂质的情况，更没有公开这些杂质的化学名称或结构式或制备方法。

发明内容

发明的目：本发明的第一目的是提供一种瑞卢戈利中间体杂质，第二目的是提供所述瑞卢戈利中间体杂质的制备方法。

技术方案：本发明的瑞卢戈利中间体杂质，具有如下结构式：

在制备瑞卢戈利的过程中，本申请人发现，在瑞卢戈利中间体中会含有一定量的上述未知杂质，该杂质难以除去，并且会参与到后续反应中，影响瑞卢戈利终产品的纯度。因此，我们需要在瑞卢戈利中间体的合成过程中对该未知杂质进行监控检测，从而控制原料药瑞卢戈利的质量。但该杂质在瑞卢戈利合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物的合成报道，人们难以获得大量的、高纯度的上述杂质，缺少相应的对照品，给该杂质的定性定量分析带来很大难度。

上述瑞卢戈利中间体杂质的制备方法如下：

化合物I经水解、缩合、还原、环合、开环反应制备得到得到式VI结构的瑞卢戈利中间体杂质。

第一步，将化合物I溶于溶剂中，再加入碱，升至一定温度，反应得到化合物II；

第二步，将化合物II加入溶剂中，氮气氛围中，加入缚酸剂，升温至一定温度，再加入缩合剂，保温反应得到化合物III；

第三步，将化合物III加入溶剂中，再加入催化剂、碱，在一定氢气压力下进行还原得到化合物IV；

第四步，将化合物IV溶于溶剂中，加入碱和催化剂进行关环制备得到化合物V；

第五步，将化合物V溶于溶剂中，加入碱，开环制备得到化合物Ⅵ。

其中，第一步所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；反应温度为30-70℃。

进一步优选，第一步反应溶剂为甲醇或乙醇；所述的碱为氢氧化钠；反应温度为45-55℃。

第二步所述的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；所述的缩合剂为DIC、DCC、HOBT、HBTU、TBTU或1-丙基磷酸酐；反应温度为20~50℃。

进一步优选，第二步所述溶剂为乙酸乙酯；所述缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺；所述缩合剂为1-丙基磷酸酐；所述温度为35~45℃。

第三步所述的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述的催化剂为钯碳、铂碳或Raney Ni；所述的碱为吡啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；反应压力为1.5~2.0Mpa。

进一步优选，第三步所述溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂为钯碳；所述的碱为三乙胺。