[发明专利]注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法

说明书

本发明提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，是取注射用水调节pH值至8.0~8.5，加入单磷酸阿糖腺苷溶解后，经脱色、除菌过滤、分装，所得料液经预冻、四次升华干燥和三次解析干燥，即得所述注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。本发明通过调节pH值，减少了单磷酸阿糖腺苷水解反应的发生，降低了成品的杂质含量；通过升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数设定，防止了药液中溶质迁移，保证了成品的饱满性和疏松状，使其表面更加平整。本发明的制备方法能够有效提高成品的药物稳定性、外观形状和疏松状。

技术领域

本发明涉及冻干粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

注射用单磷酸阿糖腺苷为脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。单磷酸阿糖腺苷与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷(Ara-A)渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。

公告号为CN102379853B的中国发明专利中公开了一种单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，其在制备过程中虽然减少了辅料加入，降低了安全隐患，但其药物稳定性及外观形状和疏松状还有待提高。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取注射用水，调节pH值至8.0～8.5，加入单磷酸阿糖腺苷溶解后，经脱色、除菌过滤、分装，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂；

所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以1～5℃/h升温至-30～-25℃经第一次升华干燥0.5～1h；

以1～5℃/h升温至-20～-15℃经第二次升华干燥0.5～1h；

以1～5℃/h升温至-10～-5℃经第三次升华干燥0.5～1.5h；

以1～5℃/h升温至-2～1℃经第四次升华干燥0.5～1.5h；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以1～5℃/h升温至10～15℃经第一次解析干燥0.5～1.5h；

以1～5℃/h升温至20～25℃经第二次解析干燥0.5～1.5h；

以1～5℃/h升温至28～32℃经第三次解析干燥1～2h。

进一步的，所述预冻的压力为8～12MPa、温度为-45～-38℃、时间为1.5～3.5h；

所述升华干燥的压力为8～12MPa；

所述解析干燥的压力为8～12MPa。

进一步的，所述单磷酸阿糖腺苷溶解后且脱色前，还需再次调节pH值至7.0～7.6。

进一步的，所述单磷酸阿糖腺苷是经下述步骤制备得到：在非活性气体保护下，取水调节pH值至9.3～10.5，于室温条件下加入单磷酸阿糖腺苷粗品溶解，经活性炭脱色后，所得滤液用稀酸调节pH值至6.8～7.2，降温至-5～0℃，缓慢滴加乙醇析晶，过滤，冰水洗涤即得。