[发明专利]一种西洛多辛的合成方法

说明书

本发明公开了一种西洛多辛的合成方法，该合成方法以吲哚啉为原料，依次进行氨基保护、上溴、脱保护；再经过SN₂反应得到化合物3；用D‑丙氨酸和氯甲酸苄酯经过取代反应和曼尼希反应得到手性化合物6；然后化合物3和手性化合物6用格氏试剂接在一起；然后用三乙基硅烷和TFA还原碳基得到化合物8；然后取代、脱保护基Cbz得到化合物9；化合物9和化合物12反生SN₂取代反应得到化合物10；最后经加氢/Pd/C脱保护，双氧水氧化氰基成酰胺得到产物西洛多辛。化合物3和手性化合物6合成得到关键手性化合物7，避免了拆分，光学纯度可控，使得反应收率有了提高，反应条件温和，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗前列腺增生药物西洛多辛的制备方法。

背景技术

西洛多辛(silodosin)为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(Prazosin)和坦索罗辛 (Tamsulosin)高12和7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阀值。这些数据提示，西洛多辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。

良性前列腺增生(BPHI)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径衰弱或因内源性变化，使睾丸退化，性机能下降、睾酮值降低、前列原因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压追尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在a1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阳和排尿困难症状。因此，通过阻断a1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松驰，从而改善症状。

据2009年的一项前列腺良性增生患者用药调查显示：70％患者每日用药的消费在6.52～27.3元，2010～2012年间，该药物市场每年以30％的速度递增。预计国内前列腺药物市场价值在20亿元以上。西洛多辛的同类药物，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在前列腺良性增生的药物市场占有率排在第二位,约为15％。而西洛多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。

前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，前列腺良性增生症流行病学调查资料显示:其发病率相当高，其年龄组40～49岁为8％,50～59岁为20％,60～69岁为35％,70～79岁为43％。

2000年以前中国人前列腺良性增生症的发病率较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高,动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性前列腺增生发病率逐年上升。据北京医科大学泌尿外科研究所统计.2007～2010年间良性前列腺增生发生率41～50岁为13.2％，51～60岁为 20％，61～70岁为50％，71～80岁为57.1％，81～90岁为83.3％。而在上海进行的流行病学调查显示:40岁以上男性居民患良性前列良性增生症的比率为43％(680/1582)。可见我国大城市的前列腺良性增生的发病已接近其至超过西方发达国家的水平。在前列腺增生的患者中，有25％的需要进行药物或手术治疗。前列腺增生可引起膀胱颈阻梗，由此产生的不同程度的排尿症状给老年的生活带来了极大的影响。

很久以来，一直以前列腺摘除手术作为唯一治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍能给病人带来不同程度的损害。所以寻找一种有效安全又非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5a-还原酶抑制剂及a1- 路肾上腺能受体((α1-AR)阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是药物治疗列腺增生的一个重大成就。