[发明专利]盐酸尼卡地平的精制方法

说明书

本发明属于有机药物纯化技术领域，具体涉及盐酸尼卡地平的精制方法。所述的盐酸尼卡地平的精制方法为将盐酸尼卡地平粗品在碱性条件下水解，粗品中的杂质(式1)水解为较容易去除的杂质，然后使用极性较大的有机溶剂精制，从而降低该杂质的含量。本发明可以有效去除该杂质，大大降低其在产品中的含量，并且不需要增加精制次数，有助于降低项目成本。经检测，采用本发明后，该杂质含量由0.422％降至0.067％，所得产品纯度为99.7％‑99.9％。

技术领域

本发明属于有机药物纯化技术领域，具体涉及盐酸尼卡地平的精制方法。

背景技术

盐酸尼卡地平作为二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，临床上主要用于治疗心、脑血管疾病，有扩冠，改善心肌缺血，扩张外周血管，降低血压等功效。目前，盐酸尼卡地平采用酯化法的合成路线中会产生类似聚合物的杂质(式I)，该杂质在后续盐酸尼卡地平粗品精制过程中极易残留至产品中，影响产品的纯度，并且去除需要增加精制次数，降低了收率，不利于控制项目成本。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种盐酸尼卡地平的精制方法，采用本发明可以有效去除上述杂质，大大降低了上述杂质在产品中的含量。

本发明所述的盐酸尼卡地平的精制方法为将盐酸尼卡地平粗品在碱性条件下水解后，采用极性溶剂析晶精制。

其具体步骤为：

(1)将盐酸尼卡地平粗品中加入有机溶剂I溶清，减压蒸除有机溶剂I，得油状物I；

(2)向油状物I中加入二氯甲烷，溶清，然后向其中加入碱性物质的水溶液，10-60℃反应0.5-5h，静置分层，有机相减压浓缩得油状物II；

(3)将油状物II中加入有机溶剂II，搅拌析晶，烘干，得盐酸尼卡地平。

本发明中，所述的有机溶剂I只要能够溶清盐酸尼卡地平粗品即可，由于甲醇溶解性最好，因此本发明选用甲醇溶解盐酸尼卡地平粗品。

步骤(2)中加入二氯甲烷是为了方便后续与碱性物质的水溶液进行分层，可以使得杂质被破坏而盐酸尼卡地平不被破坏。发明人在实验过程中发现，单纯的使用二氯甲烷不能直接将盐酸尼卡地平粗品溶解，因此发明人前期先采用甲醇进行溶清，蒸除甲醇后再加入二氯甲烷。以质量比计，二氯甲烷：盐酸尼卡地平粗品＝10-12:1。反应温度优选40℃，反应时间优选2h。

本发明所述的碱性物质为氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠或乙醇钠或甲醇钠。所述的碱性物质的水溶液为1mol/L，既可以使得杂质被破坏又能保证盐酸尼卡地平不被破坏。以质量比计，所述碱性物质的水溶液：盐酸尼卡地平粗品＝11-12:1。

油状物I中加入碱性物质的水溶液后，其中的杂质发生如下反应：

反应完毕后，静置分层，有机相经水洗后减压浓缩得油状物II；向油状物II中加入极性大的有机溶剂II，如乙醇或乙腈，优选乙腈，室温搅拌析晶12小时，烘干，得盐酸尼卡地平，其中，以质量比计，有机溶剂II：盐酸尼卡地平粗品＝5-10:1。所述的室温温度范围为15-25℃。

采用本发明，可以将盐酸尼卡地平粗品中的杂质水解为较容易去除的杂质，然后使用极性较大的有机溶剂精制，就会降低该杂质的含量，并且不需要增加精制次数，有利于控制项目成本。经检测，采用本发明后，所得产品纯度99.7％-99.9％，该杂质含量由0.422％降至0.067％。

附图说明

图1为所述杂质结构式。

具体实施方式

实施例1

盐酸尼卡地平的精制方法，其具体步骤为：