[发明专利]一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法

说明书

一种手性联萘‑氮杂多元环配体及其制备方法。所述配体具有如下结构。其制备包括：(1)以1,1’‑联萘2,2’‑二酚为原料，经甲基保护、Tf₂O保护、甲基化、芳香环取代及溴代反应得到2‑溴甲基‑2’‑甲氧基‑1,1’‑联二萘衍生物(化合物V)；(2)从L‑或D‑脯氨酸、L‑或D‑2‑哌啶甲酸、L‑或D‑吖啶‑2‑甲酸等氮杂多元环甲酸出发，经衍生化得各种氨基醇(化合物B)；(3)化合物V和化合物B在碱性条件、催化剂下偶联，再脱保护基得到联萘‑氮杂多元环手性配体L。该类配体同时具有中心手性和轴手性，能在不对称催化反应中取得较高的反应活性和对映选择性。该类配体制备简单原料易得，对不对称合成具有重要意义。

技术领域

本发明属于不对称催化反应中的手性配体制备领域。具体涉及一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法。

背景技术

手性对于药物活性有着至关重要的作用，不对称催化合成则是获得构型单一的手性化合物最理想的途径。在不对称催化反应中，手性配体的结构决定了反应的立体选择性。近年来，基于联萘骨架构建的手性配体在不对称催化领域取得了巨大的成功，但同时含有轴手性和中心手性的联萘配体却并不常见，其在不对称催化领域的应用也较少。因此，基于联萘骨架构建一种含有多种手性中心的配体具有重要的意义。

发明内容

本发明目的是开发一种含有多种手性中心的联萘-氮杂多元环配体，并将其应用于不对称催化反应。本发明提供一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法，该配体与过渡金属配位能力强，在多种不对称反应中能实现高对映选择性和高反应活性。

本发明的技术方案是：

一种新型手性联萘-氮杂多元环配体L，其结构式为：

以上结构式可以简写为：

其中：R¹为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基中的一种，R²为氢、碘、溴、氯、甲基、三氟甲基或苯基中的一种，n＝0、1或2。

本发明同时提供了上述新型手性联萘-氮杂多元环配体L的制备方法，

其合成路线为：

包括以下步骤：

步骤1、酚羟基的甲基保护反应：将手性联二萘酚溶于丙酮中，加入1～4当量碳酸钾，0.9～1.1当量的碘甲烷，加热回流搅拌8～24h，得到化合物I；

步骤2、酚羟基的三氟甲基磺酸化反应：将化合物I溶于干燥二氯甲烷中，在冰水浴冷却条件下加入三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐的用量为1.5～3当量，室温下反应4～24h，反应液经分离提纯后得到化合物II；

步骤3、甲基化反应：将化合物II与1％～10％当量NiCl₂(Dppp)溶于干燥四氢呋喃，在冰水浴冷却条件下加入1～6当量甲基溴化镁，室温反应4～24h，经分离提纯后得到化合物III-0；

步骤4-1：将化合物III-0溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体，其中，加入供体碘源获得化合物III-1、加入溴源获得化合物III-4、加入甲基试剂获得化合物III-5，加入氯源获得化合物III-6、反应时间1-12h，化合物III-0、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1～4；

步骤4-2：将III-1溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh₃)₄和苯基格氏试剂，回流反应10～24h，获得化合物III-2，其中化合物III-1、Pd(PPh₃)₄和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2～6；