[发明专利]用于诊断马凡综合征的基因突变

说明书

本发明公开了用于诊断马凡综合征的基因突变，所述突变是c.5651_5664del:p.D1884fs。本发明经过二代测序发现，FBN1基因上的c.5651_5664del存在于已经确诊为马凡综合征的患者基因组上，而在对照人群中并未发现此突变，因此上述基因突变可以成为诊断马凡综合征的生物标志物。

技术领域

本发明属于医学诊断领域，涉及用于诊断马凡综合征的基因突变。

背景技术

马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)是一种常染色体显性遗传结缔组织病，主要表现为心血管、眼和骨骼症状，以心血管并发症最为严重，其中主动脉瘤和夹层是患者死亡的主要原因。MFS的诊断主要依据2010年修订版的Ghent标准，此标准中基因检测具有重要意义。目前已发现8种MFS相关的基因，包括原纤维蛋白-1(FBN1)基因、原纤维蛋白-2(FBN2)基因、转化生长因子β受体1(TGFBR1)基因、转化生长因子β受体2(TGFBR2)基因等。

FBN1基因是最早发现，突变最多的MFS致病基因，目前报道的FBN1基因突变多达3000余种，约90％MFS中可检测到FBN1基因突变，多数是单个家庭所特有。FBN1基因突变导致MFS的病理机制目前有4种假说：(1)FBN1基因突变对微纤维发挥显性负效应作用，突变FBN1单体干扰原纤蛋白的聚合及微纤维的聚集。(2)FBN1在保持弹性纤维稳定性上有重要作用，FBN1基因突变破坏了弹性纤维的稳定性。(3)FBN1基因突变增加了FBN1对蛋白水解酶的敏感性，使FBN1蛋白变得易于被降解。(4)除上述机制外，近来研究热点集中于TGF-β信号转导通路，TGF-β是一种多向细胞调节因子，参与调节增殖、分化、迁移和凋亡等多种细胞反应，FBN1基因突变影响TGF-β在细胞外基质中的固定，使过量激活的TGF-β释放，通过其非经典信号传导通路导致MFS血管病变的发生和发展。

在MFS研究中，基因型-表型相关性一直是研究的热点，建立基因型和表型之间的联系，对于疾病的诊断、个体化治疗以及遗传咨询等具有非常重要的意义。以FBN1基因为例，MFS相关的突变随机分布于基因的各个区域，没有明显的突变热点，并且由于表型的变异性较大，尽管相关研究层出不穷，至今未建立广泛而可靠的基因型-表型联系。FBN1基因突变包括许多不同类型，错义突变最常见(大约占2/3)，这些突变通常会替代或产生新的半胱氨酸残基。小的插入、缺失或重复约占10-15％，其中大多数会导致终止密码子提前出现,使原纤维蛋白1的翻译终止，导致原纤维蛋白1分子截短。还有10-15％为各类的剪接错误，最常见的是影响外显子/内含子交界区的剪接序列。少数MFS患者报告了较大的重排，包括插入和缺失。在多数研究中，认为外显子24-32的突变常与新生儿MFS及严重表型相关，而晶体脱位与与错义突变(特别是那些影响半胱氨酸残基的突变)有关，截短和剪接突变在发生主动脉事件的MFS患者中更为常见。而在FBN1基因的3'端，外显子59-65的突变可能与轻度心血管表型相关，但差异并不显着。另有研究认为MFS表型的严重性与野生型FBN1等位基因合成的原纤维蛋白1水平有关。将所有的FBN1基因突变类型分为单倍剂量不足或显性负效应，发现单倍剂量不足患者的心血管事件风险更高。

和大多数疾病一样，MFS是遗传和环境共同作用的结果，其发病机制尚未完全清楚。随着遗传学和生物信息学技术的不断发展，从基因、蛋白、细胞、组织、环境等方面进行研究，有利于进一步确定MFS的发病机制和遗传特征。对MFS先证者家属及家系成员进行基因检测和分析，不仅可以提前诊断、早期干预，还可以为后续基因治疗、药物靶点治疗和组织工程修复等提供科学依据。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种用于用于诊断马凡综合征的生物标志物，生物标志物是指FBN1基因上的移码突变，所述移码突变是c.5651_5664del:p.D1884fs。

进一步，所述生物标志物来源于血液。

更进一步，所述生物标志物来源于血液中的基因组DNA。