[发明专利]可延缓肿瘤生长的β-CD-PEG-G分子的合成及作为药物递送系统的应用

说明书

本专利合成了β‑环糊精‑PEG‑鸟苷(β‑CD‑PEG‑G)分子，该分子可在水中自组装形成带负电的球形聚集体，并且其能够在水溶液中稳定存在。该聚集体可包载阿霉素(Dox)形成β‑CD‑PEG‑G‑Dox纳米药，包封率为79±6.3％，而Dox从β‑CD‑PEG‑G‑Dox纳米药中释放时具有缓释性和pH响应性。除此之外，通过生物试验表明，β‑CD‑PEG‑G聚集体可以延缓肿瘤的生长，具有一定的抗肿瘤活性；同时β‑CD‑PEG‑G‑Dox纳米药可有效诱导肿瘤细胞凋亡，能够更好的发挥抗肿瘤作用。因此，β‑CD‑PEG‑G分子作为优异的药物载体具有重要的研究意义。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种具有良好生物相容性、水溶性、稳定性好的聚集体及良好水溶性、稳定性的载药聚集体的制备及体内外的生物评价方法。

背景技术

据最新统计的数据显示，癌症是美国第二大致死原因。前期诊断是癌症治疗重要的预防措施，后续的药物治疗也是重中之重。虽然化疗药物给癌症患者的生活带来了希望，但是由于这些药物自身的一些缺点从而在很大程度上限制了它们在临床上的使用。如阿霉素(Dox)是一种强效的广谱抗肿瘤化学治疗药物，它主要是通过产生细胞毒性并且在细胞有丝分裂的中期阶段抑制DNA的复制，从而杀死癌细胞发挥抗肿瘤作用。但是这种药物特异性比较差，无法区分正常细胞和癌细胞，在杀伤癌细胞的同时也对正常人体细胞造成损伤，从而引发一系列的严重副作用。因此寻找一种合适的药物载体来包载Dox，在不降低其治疗效果的前提下降低对正常组织的毒副作用受到了越来越多研究者的关注。环糊精是合成纳米载体常用的原料，环糊精由一系列的环糖分子组成，根据环糖分子个数的不同可以分为α-CD、β-CD和γ-CD。环糊精分子具有亲水的外层以及疏水的空腔结构，疏水的空腔可包载客体分子形成主客体复合物，环糊精性质稳定、毒性低且具有较好的生物相容性，包载药物后可提高药物的溶解度、稳定性、生物利用度、可掩盖药物的不良气味、同时使得药物具有缓释的特点，减轻系统和局部药理毒性、增加药物对生物屏障的渗透率，这些特点使环糊精成为药物载体的理想选择，其中β-CD是使用最多的环糊精类型。常规的纳米药物载体包载药物以后很容易被血浆中的调理素蛋白吸附并被单核吞噬细胞系统(MPS)识别吞噬，导致药物生物利用度降低,是药物靶向的一个主要障碍。试验表明，纳米药物载体被PEG修饰以后，EPR效应增强，可使吸附在纳米药物载体表面的调理素蛋白明显减少，提高了纳米药被肿瘤组织摄取的可能性，并延长药物在血液中的循环时间，因此被PEG修饰后的纳米药物载体在不活化MPS系统的情况下被动靶向到肿瘤部位释放药物，从而发挥抗肿瘤作用。除此之外，我们进一步选用鸟嘌呤核苷修饰纳米载体，鸟嘌呤核苷是一种人体内源性物质，广泛存在于人体组织中，生物相容性较好，并且具有神经营养保护作用。曾有文献报道肿瘤细胞与正常细胞相比需要更多的能量用于癌细胞的不正常增殖。著名的“瓦尔堡效应”指出癌细胞之所以比正常细胞增殖快是因为获取能量的途径不同，由于癌细胞的厌氧代谢机制，导致癌细胞主要通过糖酵解途径获取能量。而鸟苷在一系列酶催化下的产物可以参与无氧糖酵解途径生成ATP。因此，本研究首先利用化学合成的方法合成了β-CD-PEG-Guanosine分子。此分子在水中自组装形成聚集体，可以将抗癌药物负载在环糊精疏水性空腔中以及包载在聚集体中形成纳米药物，进行抗癌药物的运载。提高了抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤效果，同时降低了抗癌药物对正常细胞的损伤作用。

发明内容

本发明的目的之一在于制备一种可以包载亲脂性抗癌药物的聚集体，使得包载抗癌药物后能够增加亲脂性药物的水溶性，延长抗癌药物癌体内的循环时间，降低抗癌药物固有的毒副作用。本发明的第二个目的是制备的聚集体具有较低细胞毒性而载药聚集体具有较好的抗癌活性和良好的抗肿瘤效果。

本发明β-CD-PEG-G聚集体以及β-CD-PEG-G-Dox纳米药是通过以下技术方案实现的：

β-CD-PEG-G聚集体是由β-CD-PEG-G分子在水中自组装形成的，β-CD-PEG-G-Dox纳米药是β-CD-PEG-G分子在自组装的过程中将Dox包载在聚集体中形成的。β-CD-PEG-G分子式如下：