[发明专利]一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法

说明书

本发明名称为一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。本发明属于药物制剂的制备方法技术领域，提供一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：①采用高剪切湿法制粒方法将盐酸培唑帕尼和药学上可接受的辅料进行初步制粒；②干燥步骤①所得颗粒；③将步骤②所得干颗粒用含有崩解剂F的混悬液进行流化床制粒，干燥；④将步骤③所得干颗粒与润滑剂混合均匀后压片，制备得到药物组合物片芯。本发明的制备工艺采用高剪切湿法制粒联合流化床制粒，制得的颗粒流动性、可压性均较好，用该药物组合物制得的片剂含量及脆碎度均符合要求，溶出行为满足人体内生物等效的要求。

技术领域

本发明属于药物制剂的制备方法技术领域，涉及一种速释药物制剂的制备方法，具体涉及一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。

背景技术

肾细胞癌为最常见的肾癌，约占肾癌的90％。美国2008年约有3.9万新生肾细胞癌患者，约1万人因肾细胞癌死亡；在欧洲，肾细胞癌在男性中约占所有癌症患者的3％，在女性中占2％。传统肾细胞癌治疗包括肾切除术、细胞因子α-干扰素和白介素-2，在这些治疗方法中一方面癌细胞对细胞毒疗法、放射线、激素治疗已经产生抵抗性，细胞因子的疗效也有限；另一方面即使切除原发灶，预后也不乐观。肾细胞癌用手术治疗的复发率达20％以上。近年以针对细胞因子受体、关键基因和调控分子为靶点的分子靶向治疗开始步入临床，特别是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在临床的广泛应用，为该病的治疗提供了一种新的选择。此类代表药物培唑帕尼对多种酪氨酸激酶受体(RKIs)活性有抑制作用。

2011年NCCN肾癌治疗指南中，培唑帕尼作为1类证据推荐用于复发或无法切除的Ⅳ期肾癌(透明细胞为主型)的一线治疗。盐酸培唑帕尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其具有式I所示的化学结构，对包括肾癌在内的几种肿瘤均有活性，其毒性较小且药代动力学性质良好。

培唑帕尼片2018年全球销售额约7.3亿美元，市场前景较好，但至今国内尚无仿制药上市，制备出与市售品质量等同，生物等效的仿制药具有积极的市场和应用价值。

发明专利CN105213331A披露了一种制备含有培唑帕尼盐酸盐的药物制剂的方法，该方法采用高剪切湿法制粒工艺，且压片硬度较大，采用该方法制备的样品极易出现样品膨胀成团甚至不崩解的现象，导致溶出度不符合要求，根据我们对该产品的研究，要制备溶出度符合要求的制剂，需要找到一种手段使颗粒中的培唑帕尼盐酸盐与其周围颗粒中的培唑帕尼盐酸盐尽可能减少互相接触，以促进其崩解及溶出。

本发明人通过对含有培唑帕尼盐酸盐的药物制剂进行充分研究，发现采用流化床制粒在含有培唑帕尼盐酸盐的颗粒外层包覆一层辅料层能防止样品在溶出的过程中出现膨胀成团或不崩解的现象，且该工艺适合放大生产，所制备样品的溶出行为及稳定性等各项质量指标均与市售品基本一致。

发明内容

本发明的目的是提供一种含量及溶出度符合要求、与市售品人体生物等效且稳定性好的含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法。通过本发明的制备方法所制得的药物组合物能够与市售品体外溶出曲线相似，人体内生物等效。

本发明提供一种以盐酸培唑帕尼为活性成分的药物组合物的制备方法。所述药物组合物中含有2％-16％的崩解剂，其中崩解剂以内加和外加的方式加入，外加崩解剂是将一部分崩解剂均匀分散至粘合剂溶液或水中，采用流化床喷入的方式加入，另一部分崩解剂在润滑混合之前加入。

本发明所要制备的含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的优选处方如下：

本发明提供一种含有盐酸培唑帕尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：

①采用高剪切湿法制粒方法将盐酸培唑帕尼和药学上可接受的辅料进行初步制粒；

②干燥步骤①所得颗粒；