[发明专利]一种阿昔莫司-1,2-二(4-吡啶基)乙烯共晶

说明书

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种阿昔莫司‑1,2‑二(4‑吡啶基)乙烯共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的阿昔莫司‑1,2‑二(4‑吡啶基)乙烯共晶使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.79±0.2°，8.67±0.2°，12.00±0.2°，16.40±0.2°处有特征峰处有特征峰。本发明制备的阿昔莫司‑1,2‑二(4‑吡啶基)乙烯共晶溶解度高且溶出速率适中，稳定性好，具有较好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，特别涉及一种阿昔莫司-1,2-二(4-吡啶基)乙烯共晶。

背景技术

药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。

阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba 公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。

药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。

目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶体共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304-2得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为阿昔莫司水合物，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共晶晶体学表征参数未有提及。

专利CN 109438371A报道了一种阿昔莫司精氨酸水合物，通过将阿昔莫司和精氨酸溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司精氨酸水合物晶型。

专利CN 109369546A报道了一种阿昔莫司茶碱二水合物，将阿昔莫司和茶碱加入有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司茶碱二水合物。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿昔莫司-1,2-二(4-吡啶基)乙烯共晶。

阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C₆H₆N₂O₃，其结构式如a所示,本发明中所选择的共晶形成物为1,2-二(4-吡啶基)乙烯，分子式为C₁₂H₁₀N₂，其结构式如b所示：