[发明专利]负载抗癌药物的载药体系及其制备和应用

说明书

本发明涉及涉及纳米医药技术领域，具体涉及一种负载抗癌药物的载药体系及其制备和应用。采用生物相容性好、比表面积大的介孔二氧化硅纳米球与小分子配合物所构成的载药颗粒作为内核层，在其外表面包覆含有特定靶蛋白和脂质体膜构成的脂质体层，由于特定靶蛋白(由H1299.2靶肽，e‑GFP和MscL的融合构建、表达)与脂质体膜融合而成，在作为抗癌化疗药物进入机体后，在无靶蛋白结合位点的正常组织内不积累，在有靶位的肿瘤细胞上结合定点释放药物。由于特定靶蛋白上含有荧光蛋白e‑GFP，可以通过测定e‑GFP的荧光值来测定其在体内的分布，从而可以更加精确地指导化疗用药。

技术领域

本发明涉及涉及纳米医药技术领域，具体涉及一种用介孔二氧化硅纳米球支撑的蛋白脂质体抗肿瘤药物靶向载体及这种载体与抗肿瘤药物的偶联，以及所形成的载药体系及其制备和应用。

背景技术

癌症被世界卫生组织认为是21世纪人类的“第一杀手”，严重威胁人类的生存，确诊难度大死亡率高，恶性肿瘤的治疗主要采用手术切除、放射疗法、免疫治疗和化学疗法进行的治疗。癌症的控制已成为全球性的卫生战略重点。目前，中国现已成为世界第一癌症大国，癌症不仅严重威胁着人们的生命与健康。化学治疗方法依然是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，传统的化学治疗方法主要是使用化学药物，通过抑制肿瘤细胞的增殖并杀死肿瘤细胞，但大多数的化疗药物都没有专一性，会在抑制肿瘤组织的同时也损伤正常组织，所以，具有不可忽视的毒副作用，如造成免疫功能下降、骨髓抑制、心脏和肝脏毒性等。

为了克服化学药物治疗方面存在的不足，提高化学治疗药物的靶向性，使得增药物能够在肿瘤组织中持续积累，降低药物对正常组织的危害，是提高抗肿瘤效果的有效途径之一。目前比较好的方法是将抗肿瘤药物和不同的药物载体相结合，通过对药物载体进行改造，使药物载体具有靶向运输的能力，从而达到靶向治疗的目的。

中国专利申请CN109364267A公开了一种肿瘤组织和细胞双重靶向的介孔二氧化硅纳米载药颗粒及其制备方法，该载药颗粒由表面被聚丙烯酸和聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒和药物组成，通过载药颗粒对肠道内酸碱度的适应性响应、粒径相容性和在血液中循环时间的延长性来使该载药颗粒“被动靶向”在肿瘤部位富集，从而达到治疗效果。但是该技术仍无法避免由于身体器官和体液的个体差异或动态变化对该载药颗粒可能产生错误判断的几率，对机体组织细胞的伤害也就难以避免。其他公开的技术中，抗癌药物载药体系的靶向性能也都不够理想，无法减轻或避免化疗对正常机体细胞的伤害。

发明内容

为此，需要提供一种负载抗癌药物的载药体系及其制备和应用，来解决现有技术中抗癌药物或含有抗癌药物的载药体系由于靶向性能弱，在化疗过程中给患者正常机体组织细胞造成伤害的问题。本发明所述负载抗癌药物的载药体系需具备靶向性强，生物相容性好，在机体内的分布可测等特点。

为了实现上述目的，在本发明的第一方面，发明人提供了负载抗癌药物的载药体系，包括内核层和外壳层，所述外壳层包覆在所述内核层的外表面，所述内核层包括载体和小分子配合物，所述载体为介孔二氧化硅纳米球，所述外壳层包含靶向蛋白和脂质体膜，所述靶向蛋白融合于脂质体膜。

进一步地，所述靶向蛋白包括由H1299.2靶肽、eGFP和MscL融合构建所表达出的蛋白。

进一步地，所述介孔二氧化硅纳米球的粒径为：85.6-99.2nm，孔径为：7.2-10.0nm。与其他范围的孔径相比，此范围孔径的介孔二氧化硅纳米球有利于药物的大量负载。

进一步地，所述脂质体膜与靶向蛋白的质量比为(19-22)：(1-2)，优选20：(1-2)。在此质量比范围内制备的靶向蛋白-脂质体膜融合膜较为稳定。

进一步地，所述小分子配合物为具有抗癌效果的钌金属配合物，分子量为662g/mol。