[发明专利]一种阿法骨化醇改进的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿法骨化醇的改进的制备方法。该阿法骨化醇制备方法，其特征是，由1α‑OH‑3,5‑环合维生素D3出发，不经过乙酸酯中间体，直接开环水解得到阿法骨化醇和其反式异构体，经过Diels‑Alder反应，选择性与反式异构体反应，再柱层析分离或甲酸甲酯重结晶得到阿法骨化醇纯品。本发明操作简便，反应条件温和，总收率高，是适合产品的放大合成。

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种阿法骨化醇的改进的制备方法。

背景技术

阿法骨化醇，化学名为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇，英文名alfacalcidol，结构式为：

阿法骨化醇是维生素D3的一个重要活性代谢物，是一类参与钙磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。适用于防治骨质疏松症、肾原性骨病(肾病性佝偻病)、甲状旁腺功能亢进(伴有骨病者)、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、假性缺钙(D－依赖型Ⅰ)的佝偻病和骨软化症等。我国从1997年开始有关产品上市，主要有片剂和胶丸两种剂型。

阿法骨化醇对光、热、氧气均很敏感，稳定性较差。关于阿法骨化醇的合成，国内外已经进行了大量的研究(Deluca.，1α-hydroxycholecalciferol，US3741996，1973-06-26；Paaren HE，Deluca HF，Schnoes HK，Direct C(1)hydroxylation of Vitamin D3 andRelated Compound，J.Org.Chem.1980,45(16)：3253-3258；Hesse.，Process for thePreparation of 1-hydroxylated Vitamin D Compounds，US4554105,1985-11-19；Deluca，Method for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds，US4554106,1985-11-19；陈阳生等，阿法骨化醇合成的新方法，中国新药杂志，2005，vol 14，No.12,1441-1443；Ding.,A Modified Synthesis of the Antiosteoporosis Drug Alfacalcidol via aKey Photochemical Transformation of 1alpha-5,6-trans-Vitamin D3,synlett,2013,Vol 24,No.19,2606-2608)，目前较为普遍采用的合成路线是以维生素D3为起始原料，经对甲苯磺酰化、关环、氧化、开环、异构体分离、水解6步反应合成目标化合物，最终产品还需要柱层析纯化或用制备液相分离纯化(中国专利CN103073469)，反应式如下：

该制备方法中，以维生素D3为起始原料，在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到维生素D3对甲苯磺酸酯，再在甲醇中环合得到3,5-环合维生素D3，再用二氧化硒、过氧化叔丁醇进行烯丙基位的氧化，柱层析纯化得到关环产物1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)，再在冰醋酸中加热反应，得到5,6-顺式-1α-羟基维生素D3-3-乙酸酯和5,6-反式1α-羟基维生素D3-3-乙酸酯的混合物，其中反式异构体可以发生Diels-Alder反应，而顺式不进行反应，所以顺反混合物先与Diels-Alder亲双烯体(马来酸酐等)反应，再在甲醇中加入氢氧化钠或氢氧化钾碱解脱掉3位的乙酸基，得到阿法骨化醇和其反式异构体与马来酸酐环合物，通过后处理除掉反式构型的环合物，得到阿法骨化醇的粗品，最后通过柱层析纯化或制备液相分离纯化的方法得到阿法骨化醇的精制品。