[发明专利]一种阿法骨化醇改进的制备方法

权利要求书

1.一种阿法骨化醇的改进的制备方法，包括：

1)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物；

2)制备阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物；

3)分离纯化得到阿法骨化醇(化合物II)。

阿法骨化醇的反式异构体可以选择性的发生Diels-Alder反应，其反应液直接经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇纯品；其特征是，阿法骨化醇的制备方法为：1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)在DMSO和有机酸的混合溶剂中，发生开环反应得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)的混合物，其中阿法骨化醇反式异构体选择性的发生Diels-Alder反应，反应液浓缩后经柱层析分离或甲酸甲酯重结晶得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。反应式为：

2.如权利要求1所述的一种阿法骨化醇的改进制备方法，其特征是，阿法骨化醇(化合物II)纯品的制备方法为：

a.1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)加入到DMSO和有机酸的混合溶剂中，加热升温至40～60℃，保温反应0.5～1.5小时，反应完毕后用冰冷的碳酸氢钠溶液中和，乙醚提取，减压浓缩得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物；所述1α-OH-3,5-环合维生素D3(化合物I)、DMSO、有机酸的比例为1：1～10:1～10(mmol：ml：ml)；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、对甲苯磺酸及其水溶液中的任意一种。

b.上述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体溶解到有机溶剂中，在0～45℃，反应1～30小时，得到阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)混合物，反应液直接进行下一步纯化；所述阿法骨化醇(化合物II)和5,6-反式-1α-OH-维生素D3(阿法骨化醇反式异构体，化合物III)混合物与Diels-Alder亲双烯体的物质的量的比例是：1:0.5～5；所述Diels-Alder亲双烯体是马来酸酐、丁炔二酸二甲酯或4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚；所述5,6-反式-1α-OH-维生素D3的Diels-Alder反应环合物(化合物IV)的结构式为：

c.上述反应液减压浓缩，直接进行柱层析分离纯化，或者用甲酸甲酯重结晶，得到阿法骨化醇(化合物II)纯品。