[发明专利]抗白细胞介素-33抗体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供结合IL‑33的抗体、其抗原结合片段及用途和相关方法。具体而言，本发明提供一种特异性结合人IL‑33抗体及其抗原结合片段，编码所述抗体或片段的核酸分子，包含核酸分子的载体和宿主细胞，制备所述抗体或片段的方法，包含所述抗体或片段的药物组合物，以及抗体或片段治疗与变态反应性疾病有关的病症(包括治疗特应性皮炎)的方法或相关制药用途。

技术领域

本申请涉及抗体领域，更具体地，本申请涉及抗白细胞介素-33的抗体及其 制备方法和应用。

发明背景

特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一种常见的慢性炎症性疾病，以瘙 痒性皮肤病变为特征，在发达国家成年人口中有很大比例(高达10％)受到影响。 越来越多的证据表明，它与其他过敏性疾病如哮喘和食物过敏有关。AD也是一 个称为特应性三月的过程的一部分，从AD发展为过敏性鼻炎和哮喘。哮喘也是 一种最常见的呼吸道疾病，机体对外在或内在的过敏原或非过敏原等产生应答， 临床上表现为反复的阵发性胸闷及呼吸困难，严重哮喘发作甚至会危及生命。临 床研究证实，Th2型细胞因子是过敏型及非过敏嗜酸性粒细胞型哮喘疾病发生发 展的重要介导因子。

白细胞介素33(IL-33)，是属于IL-1家族的一种与炎症相关的细胞因子。 IL-33可诱导辅助T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生2型细 胞因子，例如IL-4、IL-5和IL-13。IL-33通过与其受体ST2和IL-1受体辅蛋白 (IL1RAP)相互作用，形成三元复合体进行信号转导。该信号传导复合体可激 活NF-κβ和map激酶信号通路中的细胞内分子，从而介导其生物学效应。

IL-33被认为与AD的发生和发展有关。特应性皮炎患者的发炎性皮肤病变 中，与非发炎性皮肤相比，IL-33的mRNA和蛋白质均显著升高。IL-33被证明 是巩固体内致病性Th2细胞功能的重要分子，白细胞介素-33可作用于一系列与 特应性疾病发病机制有关的白细胞。基因和功能研究已经证明了IL-33及其受体 ST2在患者和动物模型中易患特应性皮炎的中心作用。IL-33在过敏性炎症疾病 (包括AD和过敏性哮喘)中通过调节各种关键免疫细胞，已在许多临床前模型 中显示出当其活性被药理学或遗传学方法阻断时具有关键作用。

因此，本发明旨在开发高亲和力结合IL-33的抗体，可有效中和IL-33活 性，阻断IL-33介导的病理反应。有望用于治疗多种过敏性炎症疾病(包括AD和 哮喘)。

发明内容

本公开提供一种特异性结合人IL-33抗体及其抗原结合片段，编码所述抗体或 片段的核酸分子，包含核酸分子的载体和宿主细胞，制备所述抗体或片段的方法， 包含所述抗体或片段的药物组合物，以及抗体或片段治疗与变态反应性疾病有关 的病症(包括治疗特应性皮炎)的方法或相关制药用途。

结合人IL-33的抗体及其抗原结合片段

在一些实施方案中，第一方面，本申请提供了一种特异性结合IL-33的抗体或 其抗原结合部分，其包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR3序列，任选地 还包含HCDR1和/或HCDR2序列。在一些实施方案中，上述HCDR1序列包含选 自SEQ ID NOs：33，39，45，51，57，63，69和75的氨基酸序列。在一些实施方 案中，上述HCDR2序列包含选自SEQ ID NOs：34，40，46，52，58，64，70和 76的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR3序列包含选自SEQ ID NOs：35， 41，47，53，59，65，71和77的氨基酸序列。

在一些实施方案中，上述重链可变区包含与选自SEQ ID NOs：2，6，10，14， 18，22，26和30的氨基酸序列具有至少80％同源性的氨基酸序列，或者所述重 链可变区包含选自SEQ ID NOs：2，6，10，14，18，22，26和30的氨基酸 序列。