[发明专利]一种坎地沙坦酯基因毒性杂质的检测方法

说明书

本发明涉及一种坎地沙坦酯基因毒性杂质1‑氯乙基环己基碳酸酯的分析方法，属于原料药分析技术领域。本发明利用坎地沙坦酯中自身存在的杂质1‑氯乙基环己基碳酸酯与坎地沙坦酯本身进行衍生反应的柱前衍生化方法，测定杂质1‑氯乙基环己基碳酸酯含量，实现了对坎地沙坦酯中基因毒性杂质1‑氯乙基环己基碳酸酯的控制。本发明提供了一种坎地沙坦酯中该基因毒性杂质的检测方法，为坎地沙坦酯制剂的质量控制提供了保障。

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦酯基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的分析方法，属于原料药质量控制技术领域。

背景技术

基因毒性杂质与药品质量、安全性密切相关，基因毒性杂质的存在可能会对人体产生毒副作用，甚至引起基因突变或者癌症等。因此，必须通过适当的检测分析方法控制药物中基因毒性杂质的种类和含量，确保药品质量。

坎地沙坦酯是一种选择性血管紧张素II受体（ATI）拮抗剂，适用于原发性高血压，化学名为（±）-l-[(环己氧基）羰基氧基]乙基 2-乙氧基-1 -[ [2’-(1H-四氮唑基-5-基）联苯-4-基] 甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，化学结构式如下：

。

目前，常用的坎地沙坦酯合成工艺为：

.。

1-氯乙基环己基碳酸酯是合成坎地沙坦酯的原料，因含有基因毒性结构，根据药品注册法规，需要在坎地沙坦酯原料药中对1-氯乙基环己基碳酸酯进行检测。因1-氯乙基环己基碳酸酯紫外吸收极弱，且遇水会降解，而坎地沙坦酯在高温条件下也会降解，同时作为基因毒性杂质，要求其限度极低，根据该药制剂的用法用量，上述基因毒性杂质的限度为47ppm。

文献《Method development and validation by GC-MS for quantification of1-chloroethyl cyclohexyl carbonate as a genotoxic impurity in candesartancilexetil drug substance》（Nalavade Atul Kakasaheb, Ramakrishna K,Srinivasarao V.Method Development and Validation by GC-MS for Quantificationfor 1-Chloroethyl Cyclohexyl Caronate as a Genotoxic Impurity in CandesartanCilexetil Drug Substance. International Journal of Pharmacy andPhermaceutical Sciences.2014,vol6,Issue11:370-372）中采用GC-MS检测杂质1-氯乙基环己基碳酸酯，文献采用丙酮做溶剂，存在以下缺陷：一是在丙酮中坎地沙坦酯不溶解；二是坎地沙坦酯在170℃以上高温条件下会降解，降解物质进入质谱检测器，重复进样会干扰杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的检测，并污染检测器，导致检测结果不准确。且使用气相-质谱检测器，价格昂贵，限制了方法的推广。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有较高精密度的坎地沙坦酯中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的检测方法。

通过高效液相柱前衍生法对样品前处理、流动相、色谱条件等反复筛选，探索出了合适的分析条件。

本发明利用坎地沙坦酯中自身存在的杂质1-氯乙基环己基碳酸酯与坎地沙坦酯本身进行衍生反应的柱前衍生化方法，测定杂质1-氯乙基环己基碳酸酯含量，实现了对坎地沙坦酯中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的控制，保证了坎地沙坦酯原料药的质量。

本发明的技术方案是：